Hirnmetastasen: Moderne Behandlungen und Fortschritte in der Therapie

Metastasen im Gehirn, auch Hirnmetastasen genannt, sind Absiedelungen von Krebszellen anderer Tumoren im Gehirn. Diese entstehen, wenn sich Zellen vom ursprünglichen Tumor lösen, in den Blutkreislauf oder die Lymphbahnen gelangen und sich in anderen Organen ansiedeln. Betreffen diese Absiedelungen das Gehirn, spricht man von Hirnmetastasen. In Deutschland rechnet man mit etwa 40.000 Neuerkrankungen pro Jahr.

Ursachen und Häufigkeit

Hirnmetastasen sind die häufigsten Tumoren im Gehirn und treten bei etwa 20-40% aller Krebspatienten in fortgeschrittenen Stadien im Laufe ihrer Erkrankung auf. Die Wahrscheinlichkeit für die Bildung von Metastasen im Gehirn ist bei einigen fortgeschrittenen Krebserkrankungen erhöht. Besonders häufig streuen Bronchialkarzinome (Lungenkrebs), Mammakarzinome (Brustkrebs) und das maligne Melanom (schwarzer Hautkrebs) in das Gehirn.

Manche Primärtumoren bilden häufiger als andere Tumoren Hirnmetastasen:

• 50-60 % der Hirnmetastasen stammen von Lungentumoren, vor allem Lungen-Adenokarzinomen und kleinzelligen Bronchialkarzinomen.
• 15-25 % stammen von Mammakarzinomen (TN, HER+).
• 5-20 % rühren von malignen Melanomen her.
• 5-10 % von Nierenzellkarzinomen.

Symptome

Die Symptome von Hirnmetastasen hängen in erster Linie von der Lage und Größe der Metastasen ab. Kleinste, wenige Millimeter messende Metastasen bemerkt der Patient in der Regel noch nicht. Größere Metastasen jedoch verdrängen die umliegenden Hirnareale, üben Druck auf sie aus und sind oft Ursache für eine Schwellung (Ödem).

Abhängig von der Lage der Tumore sind die Symptome unterschiedlich:

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• Kopfschmerzen
• Bewegungs- und Gefühlsstörungen bis hin zu epileptischen Anfällen
• Wesensänderungen
• Sehstörungen
• Schwindel und Übelkeit
• Müdigkeit
• Sprachstörungen
• Lähmungen

Viele Symptome einer Hirnmetastase sind relativ unspezifisch. Kopfschmerzen, Übelkeit oder Schwindel können also viele, meist weniger dramatische Ursachen haben. Oftmals handelt es sich dabei auch um Nebenwirkungen von Medikamenten, die Krebspatienten einnehmen müssen. Bei lang anhaltenden, starken und ungewöhnlich verlaufenden Kopfschmerzen oder sich nicht bessernder Übelkeit, sollte ein Arzt zu Rate gezogen werden, der gegebenenfalls Untersuchungen zur Abklärung der Symptome veranlassen wird.

Diagnose

Hirnmetastasen bilden in den meisten Fällen solide Tumore. Diese können in einer Computertomographie (CT) Aufnahme gut dargestellt werden. Das Gehirn als Weichteilgewebe kann noch genauer durch eine Magnetresonanztomographie (MRT) dargestellt werden. Sollte der Primärtumor bereits bekannt sein, verzichtet man in der Regel auf weitere Diagnostik. In seltenen Fällen kann es zur Entnahme von Hirnwasser aus dem Rückenmarkskanal kommen oder zur Probenentnahme aus der Metastase, um den Ursprung der Metastase zu bestimmen.

Zur Diagnose von Hirnmetastasen gibt es verschiedenen Untersuchungen. Im Rahmen einer neurologischen Untersuchung fahnden Ärzte nach Hinweisen für einen erhöhten Hirndruck oder Störungen der Bewegungen, Reflexe sowie des Denkens, der Wahrnehmung oder Aufmerksamkeit (kognitive Beeinträchtigungen).

Bildgebende Verfahren können Hirnmetastasen meist sichtbar machen. Dazu gehören zum Beispiel:

• Magnetresonanztomografie (MRT = Kernspintomografie) - eine Methode, die mit starken Magnetfeldern arbeitet und das Gehirn „scheibchenweise“ aufnimmt, es entstehen detaillierte Schnittbilder.
• Computertomografie (CT) - eine Untersuchung, bei der Röntgenstrahlen zum Einsatz kommen. Wie bei der MRT entstehen bei einer CT hochaufgelöste Schnittbilder.
• Positronenemissionstomografie (PET) - die Untersuchung macht Bereiche sichtbar, deren Stoffwechsel besonders aktiv ist (zum Beispiel Krebszellen).
• Biopsie - dabei werden Gewebeproben aus dem verdächtigen Bereich entnommen und danach im Labor unter dem Mikroskop analysiert.

Therapieoptionen

Keines der Verfahren ist für jede Art, Größe, Anzahl und Lokalisation von Hirnmetastasen gleich geeignet. Die generelle Therapie von Tumoren stützt sich auf drei Säulen: Die operative Entfernung, die Chemotherapie und die Bestrahlung. Für die Therapieentscheidung ist es wichtig zu wissen, aus welchen Gewebe die Metastase(n) entstanden ist. Denn je nach Zellart reagieren Tumore sensibler auf Bestrahlung oder Chemotherapie. Auch die Anzahl, Größe und Lokalisation der Hirnmetastasen ist von Bedeutung.

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Medikamentöse Therapie

Die medikamentöse Therapie spielt eine wesentliche Rolle, insbesondere durch Fortschritte in der Entwicklung zielgerichteter Therapien. Bei einigen Krebserkrankungen (z. B. HER2-positiver Brustkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs mit EGFR- oder ALK-Mutationen oder malignes Melanom mit BRAF-Mutationen) sind sie bereits das Mittel der Wahl. Die Datenlage für die Wirksamkeit dieser Medikamente bei Hirnmetastasen ist jedoch häufig schlechter. Patienten mit Hirnmetastasen sind meist von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen. Zu den oben genannten Tumorarten gibt es jedoch bereits Studien an Patienten mit Hirnmetastasen, die zeigen, dass die zur Behandlung des Primärtumors verwendeten zielgerichteten Medikamente zum Teil auch die Hirnmetastasen bekämpfen. Sollte es sich um einen hormonempfindlichen Primärtumor handeln (z. B. Brustkrebs), kommt eventuell eine Antihormontherapie in Frage. Auch Immuntherapien, die die körpereigene Abwehr wieder mobilisieren, konnten in Studien die Überlebenszeiten bei bestimmten Patientengruppen signifikant verlängern.

Kortikosteroide

Akute Symptome, die durch eine Hirnschwellung hervorgerufen werden (Hirndruck), können mit Kortison kurzzeitig gemindert werden. Hirnmetastasen können ein Hirnödem und Schwellungen verursachen. Dadurch steigt der Hirndruck. Dieser kann wiederum verschiedene Symptome mit sich bringen. Die wichtigste Therapiemaßnahme ist, den erhöhten Hirndruck durch Steroide (Kortison) zu senken (meist als Tablette). Das Hirnödem lässt sich durch diese Behandlung vermindern. Bei vielen Betroffenen bessern sich die Symptome zumindest für einige Wochen.

Antiepileptika

Manche erleben aufgrund der Hirnmetastasen epileptische Anfälle (Krampfanfälle). Dann können sogenannte Antikonvulsiva oder Antiepileptika helfen. Wenn in den nächsten Monaten nach dem Krampfanfall kein weiterer epileptischer Anfall auftritt, können Ärzte das Medikament wieder „ausschleichen“. Das heißt: Sie verringern die Dosis des Medikaments schrittweise und setzen es schließlich ab. Wenn der metastasierte Brustkrebs jedoch fortschreitet und erneut Symptome auftreten, lässt sich das Antikonvulsivum eventuell dauerhaft anwenden.

Operative Entfernung

So ist eine Operation notwendig, wenn eine große, raumfordernde Metastase entfernt werden muss. Eine einzelne große Metastase nahe an der Schädelkalotte lässt sich gut rausoperieren. Der Chirurg muss dafür einerseits die gesamte Metastase mit einem kleinen Rand gesundem Gewebe rausoperieren und gleichzeitig die Funktion des Gehirns bewahren. Viele kleine verstreute Metastasen schließen eine operative Entfernung fast aus.

• Eine Operation kann möglich sein wenn man nur sehr wenige, eher größere Metastasen hat, die sich gut operativ entfernen lassen, und wenn die Krebserkrankung an sich gut unter Kontrolle ist oder es keine weiteren Anzeichen für ein Fortschreiten des Tumorwachstums gibt.
• Kleine, aber gut erreichbare Metastasen werden eher punktgenau bestrahlt als operiert.
• Eine zusätzliche Bestrahlung kann bei manchen Betroffenen den Erfolg der Operation verbessern.

Strahlentherapie

Die Strahlung schädigt die Erbsubstanz der Zellen, sodass die Zellteilung aufhört und die Zellen absterben. Sind nur wenige Metastasen im Gehirn vorhanden, kann die sehr gezielte sogenannte stereotaktische Strahlentherapie (Radiochirurgie) z. B. mittels Gamma-Knife oder Cyberknife zum Einsatz kommen. Hierbei wird eine hohe Strahlendosis punktgenau auf die Metastase ausgerichtet. Die genaue Lokalisation wird zuvor mittels MRT bestimmt. Eine punktgenaue Bestrahlung schont das umliegende Hirngewebe und kann in wenigen Behandlungstagen meist ohne Krankenhausaufenthalt durchgeführt werden. Die stereotaktische Strahlentherapie kann in jeder Hirnregion und dadurch auch bei inoperablen Metastasen eingesetzt werden.

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Radiochirurgie

Die Radiochirurgie wiederum kann alle Arten von Hirnmetastasen ziemlich zuverlässig therapieren, weil sie eine hochpräzise konzentrierte Strahlendosis appliziert. Mit der Radiochirurgie bestrahlen wir einzelne Metastasen mit einer hohen Strahlendosis. Das ist bei strahlenunempfindlichen Metastasen von malignen Melanomen oder Nierenzellkarzinomen wichtig. Diese beiden Tumorarten verfügen über eine höhere Reparaturkapazität als das Hirngewebe. So würde bei einer Ganzhirnbestrahlung zunächst das Gehirn zerstört, bevor die Metastasen abgetötet werden. Liegen nur einzelne oder wenige Metastasen vor, ist die Radiochirurgie eine sehr gute Alternative zur Ganzhirnbestrahlung. Heute können wir, da es durchaus möglich und auch sinnvoll ist, bis zu zehn Metastasen in einer Sitzung zu behandeln. Voraussetzung ist aber immer, dass eine onkologisch kontrollierte Erkrankung vorliegt. Das bedeutet, dass der Tumor im Körper durch die onkologische Therapie (Chemotherapie, Immuntherapie) ausreichend „in Schach“ gehalten wird.

Stereotaktische Bestrahlung

Die stereotaktische Bestrahlung erfolgt nach detaillierter 3D-Planung anhand von CT- und MRT-Bildern mit Berechnung des Bestrahlungsfelds. Die Metastasen werden dann mit sehr hohen Dosen bestrahlt, das umliegende Hirngewebe wird aber nicht geschädigt. Die Fachleute für Radiotherapie gleichen bei der Bestrahlungsplanung ganz genau ab, wie groß der Tumor ist und welche Form er hat. Dazu sind die Aufnahmen aus der MRT-Untersuchung und eventuell weiteren Untersuchungen wichtig. Dann richten sie computergesteuert die Strahlen so aus, dass möglichst nur der Tumor und so wenig gesundes Gehirngewebe wie möglich getroffen werden. Die Strahlen treffen immer wieder aus einer anderen Richtung auf, bündeln sich aber alle im Tumor selbst. Die notwendige Strahlendosis wird außerdem nicht auf einmal, sondern in mehreren "Fraktionen" gegeben, man muss also mit mehreren Bestrahlungsterminen hintereinander rechnen.

Ganzhirnbestrahlung

Liegen jedoch viele Metastasen im Gehirn vor, wird meist das ganze Gehirn bestrahlt. Bei über 70 % der Patienten können dadurch neurologische Symptome und die Lebensqualität verbessert werden. Da die Ganzhirnbestrahlung auch Nebenwirkungen hat, zu denen neben Haarverlust auch Gedächtnisstörungen gehören, schrecken viele Patienten davor zurück. Eine etwas schonendere Form das ganze Gehirn zu bestrahlen ermöglichen Rotationstechniken, die das Bestrahlungs-Gerät um den Kopf herumführen. Dadurch wird der mittig liegende Hippocampus, die Steuerzentrale des Gedächtnisses, durch eine geringere Strahlenintensität belastet. Diese Form der Bestrahlung kann in Einzelfällen angewendet werden, ist aber noch keine allgemein anerkannte Standardbehandlung. Nach der Operation ist die stereotaktische Bestrahlung eine Alternative zur Ganzhirnbestrahlung. Dabei wird die Operationshöhle nach einer Entfernung der Hirnmetastase gezielt bestrahlt. Durch die Schonung übriger Hirnregionen werden kognitive Störungen weitgehend vermieden.

Die Standardbehandlung von multiplen Hirnmetastasen war seit Jahrzehnten die sogenannte Ganzhirnbestrahlung. Dabei wird das gesamte Gehirn (Metastasen wie gesunde Bereiche) mit einer einheitlichen Dosis bestrahlt. verglichen mit keiner Strahlentherapie zwar verlängern, geht aber häufig mit Einschränkungen der kognitiven Leistungsfähigkeit einher, was auch die Lebensqualität stark beeinträchtigen kann.

Forschung und neue Therapieansätze

Die Wissenschaftler um Winkler und Prof. Dr. med. Wolfgang Wick erforschen, wie es Tumorzellen überhaupt schaffen, das Gehirn zu kolonisieren und große Hirnmetastasen zu bilden. Erst aus dem zunehmenden Verständnis der entscheidenden Prozesse der Metastasierung ließen sich Möglichkeiten finden, Metastasen zu verhindern beziehungsweise zu behandeln, erklärte Winkler. Zu den daraus entwickelten Therapieansätzen gehören zum Beispiel Antiangiogenese und extra hirngängig gemachte Substanzen.

Die Forscher identifizierten mithilfe der In-vivo-Zweiphotonen-Mikroskopie 4 obligate Schritte der Metastasierung im Gehirn (2).

1. Schritt: Arrest durch Größenrestriktion - wenige Tumorzellen schaffen es, in bestimmten Gefäßstrukturen hängenzubleiben (in Gefäßgabeln von kleinen Kapillaren).
2. Schritt: Aktive Extravasation - Tumorzellen verlassen die Gefäße.
3. Schritt: Beibehaltung einer strikt perivaskulären Position (wenn die Tumorzelle den direkten Gefäßkontakt verliert, stirbt sie).
4. Schritt: kooptives Wachstum entlang von Gefäßen beim Melanom beziehungsweise angiogenes Wachstum beim Lungenkrebs (Krebszellen „zwingen“ den Körper zur Angiogenese). Dann wächst der Tumor explosiv.

Dieser Ablauf wurde im Tiermodell erforscht, konnte aber auch bei Patienten nachgewiesen werden, so Winkler.

Da die Angiogenese gerade bei Lungenmetastasen im Gehirn eine so entscheidende Rolle spielt, untersuchten Winkler und sein Team Substanzen, die die Gefäßneubildung hemmen. Eine der (bei anderen Indikationen) zugelassenen Angiogenese-Inhibitoren ist Bevacizumab, ein Antikörper gegen den Gefäßwachstumsfaktor VEGF.

Ein weiterer Ansatz ist ein PI3K/mTOR-Inhibitor, der hirngängig gemacht wurde (GNE-317). Während man bei den meisten Medikamenten bekanntlich nicht will, dass sie die Blut-Hirn-Schranke (BHS) passieren, ist dies notwendig für Substanzen, die Hirnmetastasen angreifen sollen (wenn die BHS nicht bereits durch eine Ganzhirnbestrahlung zerstört wurde).

Lebenserwartung und Prognose

Unbehandelt führen Metastasen im Gehirn innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten zum Tod. Das Auftreten einer Hirnmetastase bedeutet, dass sich der Primärtumor bereits weiter ausgebreitet hat. Dies ist generell ein schlechtes prognostisches Zeichen für den Verlauf der gesamten Krebserkrankung. Mit der operativen Entfernung durch Neurochirurgen und gezielten Bestrahlung gibt es vielversprechende Möglichkeiten die Tumorherde im Gehirn zu heilen oder zu beherrschen. Die Behandlung des Primärtumors und der möglichen anderen Metastasen entscheidet über den Verlauf und die daraus resultierende Lebenserwartung.

In den letzten Jahren wurden verschiedene prognostische Faktoren erarbeitet, die neben der Bedeutung für die Überlebensprognose auch eine wichtige Rolle in der Therapieentscheidung spielen. Hierzu zählen:

• das Ausmaß der extrazerebralen Metastasierung
• die Zahl der Hirnmetastasen
• das Zeitintervall zwischen Auftreten des Primärtumors und der zerebralen Metastase
• der Karnofsky Performance Score
• das Alter
• die Histologie

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