Einleitung
In den letzten zwei Jahrzehnten hat die Medizin erhebliche Fortschritte in der Immuntherapie chronisch-entzündlicher Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen erzielt. Diese werden oft unter dem Begriff Immune-Mediated Inflammatory Diseases (IMIDs) zusammengefasst, der sowohl die zugrunde liegende Fehlfunktion des Immunsystems als auch deren entzündlichen Charakter berücksichtigt. IMIDs spielen eine zentrale Rolle in der klinischen Immunologie, da ihre pathologischen Veränderungen verschiedene Organsysteme betreffen und somit unterschiedliche Fachdisziplinen involvieren. Die Entwicklung zahlreicher neuer Therapiestrategien hat diesen entzündungsmedizinischen Bereich in den letzten Jahren rasant vorangetrieben.
Prinzipielle Überlegungen zur Immuntherapie
Vor der Entwicklung moderner Immuntherapien beschränkte sich die Behandlung von IMIDs auf Glukokortikoide, klassische Immunsuppressiva und breit wirksame Immunmodulatoren wie Methotrexat, Azathioprin, Cyclosporin A, Sulfasalazin und Cyclophosphamid. Diese Mittel konnten IMIDs oft nur unzureichend und mit erheblichen Nebenwirkungen behandeln. Obwohl diese Substanzen auch heute noch eine gewisse Bedeutung haben, hat die Entwicklung gezielter Therapien die Möglichkeit eröffnet, deutlich mehr Patient:innen mit IMIDs besser zu behandeln.
Einige wichtige Erkenntnisse im Bereich der IMIDs, die maßgeblich durch Therapiestudien beeinflusst wurden, sind:
- Paradigmenwechsel: Ursprünglich ging man bei IMIDs von einem komplexen Netzwerk von Entzündungsmediatoren aus, das nur schwer durch breite Immunsuppression zu beeinflussen ist. Die Entdeckung, dass die Hemmung einzelner Botenstoffe ausreicht, dieses Entzündungsnetzwerk bei IMIDs zusammenbrechen zu lassen, war unerwartet und richtungsweisend. Sie widerlegte die postulierte Redundanz von Entzündungsmediatoren.
- Immuntaxonomie der Erkrankungen: Anstelle einer organspezifischen Klassifikation von IMIDs (z. B. Arthritis, Kolitis, Psoriasis) setzt sich zunehmend eine mechanistische Klassifikation durch, die auf gemeinsamer Zytokinabhängigkeit und damit ähnlichem therapeutischem Konzept beruht.
- Immunmodulation statt -suppression: Im Gegensatz zur traditionellen "Immunsuppression" durch Glukokortikoide und andere klassische Medikamente, hat die spezifische Hemmung einzelner Immunmediatoren wie Zytokine eher eine immunmodulatorische Wirkung. Dies spiegelt sich auch in der geringen und selektiven Anfälligkeit für Infektionen unter der Therapie wider.
Tumor-Nekrose-Faktor Alpha (TNFα) - Eine Ausnahme
Im Allgemeinen zeigen Zytokinhemmer ein enges und selektives Wirkungsspektrum bei IMIDs. TNFα ist hier die Ausnahme, da ein breites Spektrum von IMIDs in verschiedenen Organen (wie rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn oder Psoriasis) auf die therapeutische Hemmung von TNFα anspricht. Dies ist vermutlich auf die zentrale Wirkung von TNF in der Makrophagenfunktion zurückzuführen, die eine gemeinsame Effektorendstrecke bei vielen IMIDs darstellt. Die Aktivierung von Makrophagen durch TNFα ist ein sehr energieaufwendiger Prozess, der - wenn chronisch - zur Kachexie führen kann.
TNFα hat keine spezifische und selektive Signatur im Bereich der IMIDs. Die TNFα-Hemmung ist nicht gleichzusetzen mit dem Wirkungsprofil von Glukokortikoiden. Es gibt wesentliche Unterschiede, beispielsweise die exzellente Wirkung von Glukokortikoiden bei Riesenzellarteriitis und Multipler Sklerose, wo TNFα-Hemmung keine oder sogar eine unerwünschte Wirkung zeigt. Umgekehrt gibt es auch Beispiele einer Wirkung von TNFα bei fehlender Wirkung von Glukokortikoiden (Morbus Bechterew).
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Die Rolle von TNFα in der Aktivierung von Makrophagen erklärt gleichzeitig auch die selektive Neigung zu Infektionen mit intrazellulären bakteriellen Erregern bei TNFα-Hemmung, beispielsweise die Reaktivierung einer latenten Tuberkulose.
Interleukin-6 (IL-6) - Kommunikation zwischen Gewebe und Immunsystem
Im Gegensatz zu anderen Immunmediatoren zeigt Interleukin-6 (IL-6) eine sehr ausgeprägte Expression in mesenchymalen Zellen wie quergestreiften und glatten Muskelzellen sowie synovialen Fibroblasten. Zudem kann IL-6 durch Bindung an den löslichen IL-6-Rezeptor eine Vielzahl von Zellen über sogenanntes Trans-signaling erreichen, was sich klinisch in einer Reihe von Systemfunktionen von IL-6 widerspiegelt, oft auch als „hormonelle“ Funktionen bezeichnet. Die Beeinflussung des Eisenstoffwechsels durch IL-6 ist ein Beispiel dafür.
IL-6-Hemmung zeigt eine selektive Wirkung im Bereich der rheumatoiden Arthritis und der Riesenzellarteriitis, die beide durch ein Zusammenspiel an Entzündung und Gewebeantwort gekennzeichnet sind. Darüber hinaus wirkt IL-6-Hemmung auch bei der systemischen Sklerose, die eine paradigmatische Erkrankung für die Kombination von Autoimmunität und Gewebeantwort darstellt.
Die ursprünglich beschriebene Funktion von IL-6 in der B-Zell- und Plasmazellaktivierung spielt therapeutisch nur eine geringe Rolle. IL-6-Hemmung wird bei der Behandlung hyperinflammatorischer Zustände (Cytokine Release Syndrome) nach Checkpoint-Hemmung oder COVID-19 eingesetzt.
Interleukin-1 (IL-1) - Der Entzündungsauslöser
Interleukin-1 beta (IL-1β)-Hemmung spielt neben der Fieberantwort im Hypothalamus eine zentrale Rolle bei monogenen und polygenen Erkrankungen, die mit einer Aktivierung des Inflammasoms und mit spontanen Entzündungsschüben (Autoinflammation) einhergehen. Dies betrifft einerseits eine Reihe von seltenen, monogenen Erkrankungen, die durch Mutationen in Komponenten des Inflammasoms hervorgerufen werden (z. B. Muckle-Wells-Syndrom), bei denen es zur vermehrten Produktion von IL-1β kommt, andererseits aber auch bei etwas häufigeren Erkrankungen wie gewissen Formen der rheumatoiden Arthritis des Kindes und der Still´schen Erkrankung.
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Ein besonderer Aspekt bei IL-1β ist auch, dass Kristalle im Körper wie Harnsäure-, Cholesterin-, Hydroxyapatit- und Kalziumpyrophosphat das Inflammasom aktivieren, große Mengen an IL-1β produzieren und zu einer raschen Aktivierung von neutrophilen Granulozyten und Entzündung führen. IL-1β-Hemmung spielt daher auch bei der Behandlung von Kristall-assoziierten Erkrankungen und in der Zukunft vermutlich auch bei der Behandlung der vaskulären Inflammation eine wesentliche Rolle.
IL-23 und IL-17 - Entzündung der Oberflächen
Sowohl IL-23 als auch IL-17 (und dabei vor allem dessen Subformen IL-17A und IL-17F) sind bei Psoriasis von zentraler Bedeutung und stellen beide sogenannte Signature Cytokine Hubs bei dieser Erkrankung dar. Die Wirksamkeit sowohl der IL-23- als auch der IL-17-Hemmung bei der Psoriasis geht weit über die Wirksamkeit der TNFα-Hemmung hinaus und zeigt darüber hinaus auch Wirksamkeit bei der Psoriasisarthritis.
Interessanterweise scheint die jeweilige Bedeutung von IL-23 und IL-17 Gewebe-abhängig zu sein, denn während sowohl Haut- als auch Gelenkerkrankung von beiden Zytokinen abhängig sind, ist nur IL-23, nicht aber IL-17 bedeutsam bei der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Kolitis Ulzerosa), während umgekehrt nur IL-17, nicht aber IL-23 beim Morbus Bechterew Wirkung zeigt.
IL-23 scheint hierbei vor allem die Entzündung von epithelialen Oberflächen (Haut und Darm) zu orchestrieren, während IL-17 eine zentrale physiologische Rolle in der Stress-assoziierten Gewebeantwort (Plaquebildung in der Haut bei Psoriasis, Ankylose in der Wirbelsäule bei Morbus Bechterew) und damit auch beim Aufrechterhalten der Barrierefunktion zukommt. Damit erklärt sich beispielsweise auch die mitunter beobachtete Exazerbation einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung unter IL-17-Hemmung, da bei dieser die Barrierefunktion per se gestört ist. IL-17 ist auch ein zentrales Zytokin bei der Mobilisierung von neutrophilen Granulozyten aus dem Knochenmark und spielt daher eine große Rolle bei der Behandlung neutrophiler Dermatosen außerhalb der Psoriasis wie der Hidradenitis suppurativa.
IL-4/IL-13 und IL-5 - Einblick in "allergische" IMIDs
Typ-2-Immunantworten, die ausgesprochen Glukokortikoid-responsiv sind, bedürfen der Aktivierung von TH2-Zellen und ILC2, was zur Produktion von IL-4 und IL-13 führt. Beide Zytokine spielen in der Rekrutierung von Immunzellen, darunter eosinophiler Granulozyten, in das betroffene Gewebe eine wesentliche Rolle sowie bei der Aktivierung von Becherzellen an mukosalen Oberflächen und der vermehrten Schleimbildung. Gleichzeitig ist IL-5 ein wesentlicher Faktor für die Aktivierung von Eosinophilen und deren Überleben.
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Sowohl die isolierte Hemmung von IL-13 als auch die kombinierte Hemmung von IL-4 und IL-13 spielen bei der Behandlung der atopischen Dermatitis eine zentrale Rolle und können die Anwendung topischer und systemischer Glukokortikoide deutlich reduzieren. Darüber hinaus ist die Hemmung von IL-5 eine etablierte Therapie des refraktären Asthma bronchiale, wobei insbesondere eosinophiles Asthma gut auf IL-5-Hemmung anspricht und die Notwendigkeit einer systemischen und inhalativen Glukokortikoidtherapie reduziert. Auch komplexere Erkrankungen, die durch eosinophile Granulozyten getriggert werden wie die Churg-Strauss-Vaskulitis oder die eosinophile Fasziitis oder eosinophile Ösophagitis wurden durch IL-5-Hemmung therapeutisch zugänglich, ohne dass hohe Dosen an Glukokortikoiden benötigt werden.
Multiple Sklerose: Zerstörung und Regeneration der Myelinscheide
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems, bei der Immunzellen die fettreichen Myelinscheiden der Nervenfasern abbauen. Die Myelinscheide spielt eine entscheidende Rolle für die Funktion des Zentralnervensystems, da sie Nervenfasern isoliert und elektrische Signale schnell und effizient weiterleitet. Wird diese Hülle beschädigt, kann es zu Ausfallerscheinungen wie Lähmungen kommen.
Bei MS kommt es im Laufe der Erkrankung an vielen verschiedenen Stellen im Gehirn oder Rückenmark durch körpereigene Immunzellen zu einer Zerstörung der Myelinscheide. Die Regeneration der Myelinscheide ist bei MS grundsätzlich möglich, aber in den meisten Fällen unzureichend. Einer der Gründe dafür sind vermutlich chronische Entzündungen, die an den beschädigten Stellen entstehen.
Cholesterinkristalle und Entzündungen
Ein Team um Mikael Simons von der Technischen Universität München (TUM) hat herausgefunden, dass nach der Zerstörung der Myelinscheide kristallines Cholesterin eine anhaltende Entzündung auslöst, die eine Regeneration verhindert.
"Myelin hat einen sehr hohen Anteil an Cholesterin", erläutert Prof. Simons. "Wenn Myelin zerstört wird, muss das Cholesterin, das dabei freigesetzt wird, aus dem Gewebe beseitigt werden." Diese Aufgabe erledigen Fresszellen, oder auch Mikroglia und Makrophagen genannt. Sie nehmen die beschädigte Myelinscheide in das Innere der Zelle auf, verdauen diese und befördern die unverdaulichen Reste über Transportmoleküle wieder aus der Zelle heraus. Häuft sich jedoch in kurzer Zeit zu viel Cholesterin in der Zelle an, kann es passieren, dass Kristalle gebildet werden.
Anhand eines Mausmodells konnten Simons und sein Team die verheerenden Folgen des kristallinen Cholesterins zeigen: Es aktiviert in den Fresszellen ein Inflammasom, das Entzündungsmediatoren freisetzt und mehr Immunzellen anlockt. "Ganz ähnliche Probleme treten auch bei Arteriosklerose auf, nur eben nicht im Gehirngewebe, sondern in den Blutgefäßen", sagt Simons.
Die Forscher stellten fest, dass die Mikroglia und Makrophagen ihre Aufgabe umso schlechter erfüllten, je älter die Versuchstiere waren. Ältere Tiere zeigten einen schlechteren Abtransport von Cholesterin und stärkere chronische Entzündungen. "Wenn wir die Tiere mit einem Medikament behandelten, das den Abtransport von Cholesterin fördert, gingen die Entzündungen zurück und die Myelinscheiden wurden regeneriert", sagt Mikael Simons.
Neue Zellen für die Reparatur
Eine weitere Studie unter der Leitung von Prof. Simons und Prof. Christine Stadelmann vom Institut für Neuropathologie der Universität Göttingen liefert wichtige neue Erkenntnisse zur Myelinbildung. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler entdeckten einen neuen Zelltyp, eine besondere Form der sogenannten Oligodendrozyten. Sie gehören zu den Gliazellen im Gehirn, die für die Myelinisierung verantwortlich sind.
"Wir nehmen an, dass die von uns entdeckten BCAS1-positiven Oligodendrozyten eine Zwischenstufe in der Entwicklung dieser Zellen darstellen. Sie sind nur relativ kurze Zeit nachweisbar - nämlich dann, wenn gerade Myelin gebildet wird", sagt Mikael Simons. In menschlichen Gehirnen sind sie beispielsweise besonders stark in Neugeborenen nachweisbar, wenn die Myelinisierung besonders ausgeprägt ist. Bei Erwachsenen verschwinden diese Zellen zum Großteil, können aber neu gebildet werden, wenn die Myelinscheide beschädigt wird und neu aufgebaut werden muss.
"Wir hoffen, dass die BCAS-1 positiven Zellen uns bei der Suche nach neuen Medikamenten zur Regeneration von Myelin helfen können", sagt Prof. Simons. So könnte man jetzt gezielt nach Substanzen suchen, die die Bildung dieser Zellen anregen. Darüber hinaus könnte man sie nutzen, um noch genauer zu verstehen, wann im Laufe des Lebens eines Menschen an welchen Stellen Myelinscheiden neu gebildet werden.
Molekulare Mimikry und Autoimmunerkrankungen
Viren können Aminosäuresequenzen oder die dreidimensionale Gestalt von Proteinen ihrer Wirte nachahmen, um vom Immunsystem nicht als fremd erkannt und bekämpft zu werden (molekulare Mimikry). Manchmal schlägt unser Immunsystem aber doch Alarm. Und das kann Autoimmunstörungen auslösen, weil dann nicht nur die fremden Eindringlinge bekämpft werden, sondern auch unsere eigenen Zellen, die ja die nachgeahmten Vorbild-Proteine enthalten.
Ein Team um Esther Melamed an der Universität von Texas hat Datenbanken nach linearen Sequenzen von 8 bis 18 Aminosäuren Länge in Viren und ihren Wirten durchsucht. Das Resultat: Viele Viren, die Menschen chronisch infizieren, vor allem aus den Familien Herpesviridae und Poxviridae, enthalten solche Mimikry-Sequenzen. Die nachgeahmten Proteine sind in unseren Zellen vor allem für Zellteilung und für Entzündungsreaktionen zuständig, und ihre Gene liegen auf allen möglichen Chromosomen - aber nur selten auf dem Y-Chromosom.
Das Team hat diese Mimikry-Sequenzen auch mit den menschlichen Genen verglichen, die in unseren Thymuszellen exprimiert werden, um dort autoreaktive T-Zellen auszusortieren. Die Überlappung ist groß, sodass T-Zellen, deren Rezeptoren auf die Erkennung dieser körpereigenen und zugleich von Viren nachgeahmten Sequenzen spezialisiert sind, eigentlich eliminiert werden sollten. Allerdings verläuft der Sortierprozess bekanntlich unvollkommen, sodass zahlreiche potenziell autoreaktive T-Zellen übrig bleiben.
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Autoimmunerkrankungen
Autoimmunerkrankungen treten bei Frauen häufiger auf als bei Männern. Beim Systemischen Lupus Erythematosus (SLE), kurz Lupus, kommen auf einen männlichen Erkrankten etwa neun weibliche Betroffene. Eine Studie hat ein Netzwerk von Genen aufgespürt, das vor allem in Frauen aktiv ist und das bei Lupus-Patientinnen und -Patienten zu Entzündungen und anderen Immunreaktionen beiträgt. Aktiviert wird es von einem wenig bekannten Transkriptionsfaktor, der in gesunden Frauen viel stärker exprimiert wird als in gesunden Männern: VGLL3.
Transkriptiomanalysen von Hautzellen haben gezeigt, dass 661 Gene in diesem Organ in einem Geschlecht stärker abgelesen werden als im anderen. In Männerhaut ist die Ablesung von 268 Genen hochreguliert, in Frauenhaut werden 393 Genen stärker transkribiert. Auffällig viele der in Frauenhaut verstärkt transkribierten Gene sind an Immun- und Entzündungsreaktionen beteiligt. Die Autoren identifizierten eine Schnittmenge zwischen den in Frauenhaut verstärkt abgelesenen Genen und den Risikogenen für Lupus und für systemische Sklerose, zwei Autoimmunerkrankungen mit hohem Frauenanteil.
Die Autoren konnten die Herstellung von fünf Transkriptionsfaktoren, darunter VGLL3, gezielt ausschalten. Schalteten sie die Produktion von VGLL3 aus, so ging speziell die Ablesestärke der kritischen Immunsystem-Gene stark zurück. In gesunden weiblichen Hautzellen hält sich VGLL3 vor allem im Zellkern auf, in gesunden männlichen Hautzellen ist es über Zellkern und Zytoplasma verteilt. In den Hautzellen von Lupus-Patienten befindet sich der Transkriptionsfaktor dagegen unabhängig vom Geschlecht stets im Kern. Insgesamt verstärkt VGLL3 in Hautzellen die Ablesung von gut 200 Genen. Von 97 (also 47 Prozent) der VGLL3-regulierten Gene sind Varianten bekannt, die das Risiko für Autoimmunerkrankungen erhöhen.
Unter den Genen, die bei SCLE verstärkt abgelesen werden, werden 51 von VGLL3 hochreguliert - darunter etliche, deren Protein-Produkte auf Typ-1-Interferone reagieren, was für SCLE typisch ist. In der Haut von Patientinnen und Patienten mit den beiden anderen untersuchten Autoimmunerkrankungen werden VGLL3-regulierte Gene ebenfalls deutlich stärker abgelesen als in der Haut von Gesunden. Das galt zum Beispiel für die Gene, die das Zytokin IL-7 und den IL-7-Rezeptor codieren. Unter den Zielgenen von VGLL3 sind etliche Gene des Immunsystems, von denen schon länger bekannt ist, dass gewisse Varianten in ihnen Entzündungen fördern und das Risiko für verschiedene Autoimmunerkrankungen erhöhen - darunter Lupus, systemische Sklerose, Multiple Sklerose, Sjögren-Syndrom, Polymyositis und rheumatoide Arthritis.
Inflammasome und Entzündung
Inflammasome sind Proteinkomplexe in Zellen, die Pyroptose begehen und dabei Entzündungssignale an ihre Umgebung aussenden. Für diese Funktionsweise sind der dreidimensionale Aufbau und die Dynamik der beteiligten Proteine von entscheidender Bedeutung. Es gibt zahlreiche unterschiedlich aufgebaute Inflammasomen, die jeweils durch andere Signale aktiviert werden.
Das NLRP3-Inflammasom ist am besten erforscht. Von oben sieht dieser Proteinkomplex wie ein Regenschirm oder ein Rad mit sechs, sieben oder acht Speichen aus. Von der Seite betrachtet, hat er etwas von einem Raumschiff der Sternenflotte. Die Domänen des Adapterproteins, PYD und CARD, tauchen in den beiden anderen Proteinen ebenfalls auf. Das ist kein Zufall, sondern Voraussetzung für den raschen Zusammenbau der Inflammasomen aus den Bausteinen, die in der Zelle bereitliegen und sich mit anderen Bausteinen zusammenlagern können, die dieselben Domänen aufweisen.
Dieses regulierte Absterben ist Teil der angeborenen Immunreaktion, mit der die Ausbreitung von Krankheitserregern eingedämmt, gefährliche Zellüberreste aus dem Gewebe entfernt und Schäden repariert werden. Die Mechanismen sind evolutionär alt und erfordern keine Mithilfe der antigenspezifischen erworbenen Abwehr, also der B- und T-Zellen. Die Gefahrensignale sind immer dieselben, zum Beispiel reaktive Sauerstoffverbindungen (ROS) aus den eigenen Mitochondrien, Komponenten aus Organellen, die im Zytoplasma eigentlich nichts zu suchen haben und auf eine Beschädigung hinweisen, ein plötzlicher Verlust von Kalzium im Zytoplasma - oder eben typische Bakterienstoffe wie Lipopolysaccharide (LPS).
Sobald das passiert, wird zum einen im Zellkern die Produktion von weiteren Inflammasom-Bausteinen hochgefahren. Zum anderen aber lagern sich die bereits fertigen Bausteine zusammen, denn die Zelle muss sofort auf die Gefahr reagieren; die Herstellung von Proteinen dauert ja eine Weile. Am NLRP3 hängt normalerweise ein Label, das das Protein inaktiv hält. Dieses „Schildchen“, Ubiquitin, wird bei einer Aktivierung des Rezeptors LRR abgeknipst, und NLRP3 wird aktiv. Auch das Adapterprotein ASC wird (in diesem Fall durch das Anhängen zweier Label, nämlich Ubiquitin und Phosphatgruppen) in Aktionsbereitschaft versetzt.
An die PYR-Ansammlung an der Radnabe lagern sich anschließend seitlich etliche ASC-Proteine an, und zwar ebenfalls mithilfe ihrer PYR-Einheiten. Sie bilden gewissermaßen eine Radachse, die wie ein Kristall weiterwächst. In der Literatur ist von einem Prionen-artigen Gebilde die Rede. Da sich in der ASC-Achse die PYR-Einheiten innen zusammenlagern, ragen die CARD-Domänen des ASC alle nach außen. An diese docken nun die gleichartigen CARD-Einheiten der Pro-Caspase-1-Bausteine an: wieder das Domino-Prinzip. Das löst die Bildung weiterer Prionen-ähnlicher länglicher Gebilde an, die aus lauter Pro-Caspase-Molekülen bestehen und seitlich von der ASC-Achse weg wachsen.
Die nunmehr enge Nachbarschaft vieler dieser Enzymeinheiten hebt ihre Selbsthemmung auf: Sie ändern ihre dreidimensionale Gestalt ein wenig, lösen sich vom Inflammasom und stehen im Zytoplasma als aktive Caspase-1 zur Verfügung. Die sterbende Zelle setzt im Zuge ihrer Pyroptose größere Bruchstücke aus den Prionen-artigen ASC-Achsen der Inflammasomen frei. Diese bereits aktivierten ASC-Kristalle können offenbar auch außerhalb von Zellen Pro-IL-1β zu aktivem IL-1β umwandeln. Außerdem werden sie von Makrophagen vertilgt, die - durch die Zytokine aktiviert -…
Vitamin D und Multiple Sklerose
Viele MS-Patienten haben niedrige Vitamin-D-Werte. Einige nehmen hochdosierte Vitamin D Präparate inklusive Vitamin K.