Valproinsäure-Therapie bei generalisierter Epilepsie: Ein umfassender Überblick

Epilepsie ist ein Sammelbegriff für verschiedene Erkrankungen, die durch eine erhöhte Erregbarkeit von Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet sind und zu wiederholten epileptischen Anfällen führen. Die Diagnose einer Epilepsie wird in der Regel nach dem Auftreten von zwei unprovozierten epileptischen Anfällen oder einem Anfall mit einem hohen Rückfallrisiko gestellt. Die Unterscheidung zwischen fokalen und primär generalisierten Anfällen ist entscheidend für die Wahl der geeigneten Therapie.

Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das zur Behandlung verschiedener Anfallsformen bei Epilepsie sowie zur Behandlung manischer Episoden bei bipolaren Störungen eingesetzt wird. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Anwendung von Valproinsäure bei generalisierter Epilepsie, einschließlich Wirkmechanismus, Pharmakokinetik, Dosierung, Nebenwirkungen und wichtigen Hinweisen.

Anwendungsgebiete von Valproinsäure

Valproinsäure ist indiziert zur Behandlung von:

• Generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen
• Fokalen und sekundär generalisierten Anfällen
• Anderen Anfallsformen wie fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen (als Kombinationsbehandlung)
• Manischen Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird (die weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die auf Valproinsäure bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben)
• Migräneprophylaxe (off-label)

Bei Kleinkindern ist Valproinsäure lediglich in Ausnahmefällen Mittel der ersten Wahl und sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Monotherapie angewendet werden.

Wirkmechanismus von Valproinsäure

Valproinsäure wirkt über verschiedene Mechanismen, die zur Reduktion oder Unterdrückung epileptischer Anfälle beitragen:

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• Verstärkung der GABAergen Neurotransmission: Valproinsäure erhöht die Konzentration von GABA (Gamma-Aminobuttersäure), einem inhibitorischen Neurotransmitter im Gehirn, indem es GABA-abbauende Enzyme hemmt.
• Hemmung spannungsabhängiger Ionenkanäle: Valproinsäure blockiert Natrium- und Calciumkanäle, die für die Erregungsweiterleitung in Nervenzellen wichtig sind.
• Inhibition von Histondeacetylasen (HDACs): Dieser Mechanismus könnte ebenfalls zur antikonvulsiven Wirkung beitragen.

Durch diese vielfältigen Wirkmechanismen kann Valproinsäure bei verschiedenen Anfallsformen wirksam sein.

Pharmakokinetik von Valproinsäure

Die Pharmakokinetik von Valproinsäure ist wichtig für die Festlegung der optimalen Dosierung und die Vermeidung von Nebenwirkungen.

• Resorption: Nach oraler Gabe werden Valproinsäure und ihr Natriumsalz schnell und nahezu vollständig im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hängt von der Darreichungsform ab (Retardtablette vs. Lösung).
• Verteilung: Der therapeutische Bereich der Serumkonzentration liegt in der Regel zwischen 50 und 100 μg/mL. Valproinsäure wird zu 90-95% an Plasmaproteine gebunden. Bei höherer Dosierung nimmt die Eiweißbindung ab.
• Metabolismus: Die Biotransformation erfolgt über Glukuronidierung sowie β-, ω- und ω-1-Oxidation in der Leber. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden.
• Elimination: Die Plasmahalbwertszeit von Valproinsäure liegt bei gesunden Probanden bei etwa 17 Stunden. Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln kann sie sich verkürzen. Weniger als 5% der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unverändert im Urin.

Dosierung von Valproinsäure

Die Dosierung von Valproinsäure ist individuell vom Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren. Eine Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung sollte angestrebt werden.

• Allgemeine Dosierungsempfehlung: Die Initialdosis beträgt in der Regel 5-10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht, die schrittweise alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht erhöht wird, bis die anfallskontrollierende Dosierung erreicht ist.
• Monotherapie: Die mittlere Tagesdosis beträgt für Erwachsene und ältere Patienten im Allgemeinen 20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht, für Jugendliche 25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht und für Kinder 30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht.
• Kombinationstherapie: Bei Kombination mit anderen Antiepileptika muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika (besonders die von Phenobarbital) unverzüglich vermindert werden.
• Manische Episoden bei bipolaren Störungen: Die empfohlene Initialdosis beträgt 750 mg täglich. Die Dosis sollte so schnell wie möglich gesteigert werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewünschten klinischen Effekt erzielt.

Die Serumkonzentration von Valproinsäure sollte regelmäßig überwacht werden, um den therapeutischen Bereich einzuhalten und Nebenwirkungen zu vermeiden.

Nebenwirkungen von Valproinsäure

Valproinsäure kann verschiedene Nebenwirkungen verursachen, die jedoch nicht bei jedem Patienten auftreten müssen.

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• Häufige Nebenwirkungen: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hyperammonämie, Gewichtszunahme oder -abnahme, erhöhter oder verminderter Appetit, Hyponatriämie, Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Aggression, Agitiertheit, Aufmerksamkeitsstörungen, Tremor, extrapyramidale Störungen, Stupor, Schläfrigkeit, Parästhesien, Konvulsionen, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Schwindelgefühl, Taubheit, Blutungen, Übelkeit und Erbrechen, Zahnfleischerkrankung, Stomatitis, Diarrhö, Oberbauchbeschwerden, Haarausfall, Nagel- und Nagelbetterkrankungen, Harninkontinenz, Dysmenorrhö.
• Schwerwiegende Nebenwirkungen: Leberschädigungen (bis tödlich verlaufend), Stupor und Lethargie bis hin zum transienten Koma/Hirnschädigung (Enzephalopathie).

Bei Auftreten von Nebenwirkungen sollte der Arzt informiert werden, um die Therapie gegebenenfalls anzupassen.

Wichtige Hinweise zur Anwendung von Valproinsäure

• Kontraindikationen: Valproinsäure darf nicht eingesetzt werden bei schwerwiegenden Funktionsstörungen von Leber oder Bauchspeicheldrüse, Lebererkrankungen in der eigenen Vorgeschichte oder bei Familienangehörigen, Blutgerinnungsstörungen, Porphyrie, insulinabhängigem Diabetes mellitus, Störungen im Harnstoffzyklus, Frauen im gebärfähigen Alter, welche die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogrammes nicht erfüllen, Mutation am mitochondrialen Enzym Polymerase Gamma (POLG).
• Wechselwirkungen: Valproinsäure interagiert mit einer Vielzahl unterschiedlicher Arzneistoffe. Vor der Anwendung eines neuen Medikaments sollte der Arzt oder Apotheker informiert werden.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Valproinsäure ist fruchtschädigend und darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Mütter, die mit Valproinsäure behandelt werden, dürfen gegebenenfalls weiter stillen, wenn das Kind gut beobachtet wird.
• Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter: Die Behandlung mit Valproat muss von einem in der Therapie von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht werden. Valproat darf nur dann bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden.

Valproinsäure-ratiopharm®: Zusätzliche Informationen

Valproinsäure-ratiopharm® ist ein Arzneimittel, das Valproinsäure enthält und zur Behandlung von Epilepsie und manischen Episoden eingesetzt wird. Es ist in verschiedenen Darreichungsformen erhältlich, darunter Filmtabletten und Lösung.

Bioverfügbarkeit

Für Valproinsäure-ratiopharm® 150 Filmtabletten wurde keine aktuelle Bioäquivalenzstudie durchgeführt. Für Valproinsäure-ratiopharm® 300 Filmtabletten wurde im Jahr 1999 eine Bioverfügbarkeitsstudie an 24 Probanden durchgeführt. Die Studie ergab, dass das Testpräparat bioäquivalent zum Referenzpräparat ist. Für Valproinsäure-ratiopharm® 600 Filmtabletten wurde ebenfalls im Jahr 1999 eine Bioverfügbarkeitsstudie durchgeführt, die ähnliche Ergebnisse zeigte.

Verschreibungspflicht

Valproinsäure-ratiopharm® ist verschreibungspflichtig und darf nur auf ärztliche Anweisung eingenommen werden.

Alternative Therapieansätze bei Epilepsie

Obwohl Valproinsäure ein wirksames Medikament zur Behandlung von Epilepsie ist, gibt es auch alternative Therapieansätze, die in bestimmten Fällen in Betracht gezogen werden können. Dazu gehören:

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• Andere Antiepileptika: Es gibt eine Vielzahl von Antiepileptika, die je nach Anfallsform und individuellen Bedürfnissen des Patienten eingesetzt werden können. Dazu gehören beispielsweise Lamotrigin, Levetiracetam, Topiramat, Oxcarbazepin und Lacosamid.
• Ketogene Diät: Eine ketogene Diät ist eine fettreiche, kohlenhydratarme Diät, die in einigen Fällen die Anfallshäufigkeit reduzieren kann, insbesondere bei Kindern mit bestimmten Epilepsieformen.
• Epilepsiechirurgie: In ausgewählten Fällen, in denen Medikamente nicht ausreichend wirksam sind, kann eine Operation in Erwägung gezogen werden, um den epileptogenen Fokus im Gehirn zu entfernen oder zu isolieren.
• Vagusnervstimulation (VNS): Die VNS ist eine Methode, bei der ein kleiner Generator unter die Haut im Brustbereich implantiert wird, der elektrische Impulse an den Vagusnerv sendet. Dies kann in einigen Fällen die Anfallshäufigkeit reduzieren.
• Tiefe Hirnstimulation (THS): Die THS ist eine weitere operative Methode, bei der Elektroden in bestimmte Bereiche des Gehirns implantiert werden, um die Anfallsaktivität zu beeinflussen.
• Cannabidiol (CBD): CBD hat bei bestimmten, ansonsten schwer einstellbaren Epilepsiesyndromen eine gewisse Wirksamkeit gezeigt.

Die Wahl der geeigneten Therapie hängt von verschiedenen Faktoren ab, darunter die Art der Epilepsie, die Anfallshäufigkeit, das Alter und der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten.

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