Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) zur Post-Zoster-Neuralgie

Die Post-Zoster-Neuralgie (PHN) stellt eine bedeutende Herausforderung in der neurologischen Praxis dar. Sie entsteht als Folge einer Nervenschädigung nach einer Herpes-zoster-Infektion (Gürtelrose), die durch die Reaktivierung des Varicella-Zoster-Virus (VZV) verursacht wird. Die Inzidenz des Herpes zoster und damit assoziierter Probleme steigt mit zunehmendem Alter, sodass etwa jeder zweite 85-Jährige einmal im Leben daran erkrankt.

Definition und Häufigkeit

Konventionsgemäß spricht man von einer Post-Zoster-Neuralgie, wenn die Schmerzen drei Monate nach den initialen Hauteffloreszenzen noch bestehen. Die Erkrankung tritt bei etwa 12-15 % aller Patient*innen mit Zoster auf.

Ursachen der Post-Zoster-Neuralgie

Die gefürchtete postherpetische Neuralgie hat ihre Ursache offenbar in Hinterhornatrophien und geht mit Zell-, Axon- und Myelinverlust in den betroffenen sensiblen Ganglien einher. All dies sind Gründe, möglichst unmittelbar nach Auftreten der typischen Bläschen mit der antiviralen Behandlung zu beginnen, spätestens innerhalb von 72 Stunden.

Symptome

Patienten beschreiben oft einen dauerhaften Brennschmerz mit einschießenden Schmerzspitzen. Häufig besteht eine dynamisch-taktile Allodynie (Schmerzauslösung durch geringfügige Reize). Die Schmerzbegrenzung ist auf das betroffene Nervenversorgungsgebiet beschränkt.

Diagnostik

Die Diagnose kann meist aufgrund von Anamnese und klinischem Bild gestellt werden. Wenn eine vorausgehende Zoster-Erkrankung anamnestisch nicht festzustellen ist, dann ist bei entsprechender Symptomatik eine breitere differenzialdiagnostische Neuropathie-Abklärung notwendig, einschließlich Entzündungsparametern und Varizella-Zoster-Serologie in Blut und Liquor.

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Therapie der Post-Zoster-Neuralgie

Die Schmerztherapie erfolgt nach Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie.Die Schmerztherapie bei der Post-Zoster-Neuralgie ist nach wie vor für viele Patienten nicht zufriedenstellend. Allerdings kann trotz moderner Therapiealgorithmen und Medikationen nicht bei allen Patienten mit Post-Zoster-Neuralgie eine zufriedenstellende Schmerztherapie erreicht werden.

Allgemeines Vorgehen

• Frühzeitiger Therapiebeginn: "Was allzu häufig versäumt wird, ist eine ausreichende Schmerztherapie", sagt Dr. Oliver Emrich, Allgemeinarzt am Schmerzzentrum Ludwigshafen. "Sie sollte frühzeitig eingeleitet werden", empfiehlt der Vizepräsident der Deutschen Gesellschaft für Schmerzmedizin e. V.
• Individuelle Dosistitration: "Wichtig ist, die individuelle Dosis mit zu Beginn niedrigen Medikamentenkonzentrationen zu titrieren, Ziel ist eine mindestens 30- bis 50-prozentige Schmerzlinderung", sagt Emrich.
• Multimodale Therapie: Besonders bei chronischen Verläufen ist eine multimodale Therapie mit psychoedukativen und -therapeutischen Elementen angezeigt. Bei sehr schweren therapieresistenten Verläufen evtl.

Medikamentöse Therapie

Ältere Empfehlungen, dabei nach WHO-Schema vorzugehen, sind überholt. "Der Schmerz wird von vornherein behandelt wie ein neuropathischer Schmerz", betont Emrich.

• Erstlinientherapie: Für die medikamentöse Erstlinientherapie werden Antidepressiva oder Antikonvulsiva (Pregabalin oder Gabapentin) empfohlen.
• Topische Behandlung: Ggf. kann auch eine topische Behandlung mit Lidocain- oder hochdosierten Capsaicin-Pflastern an erster Stelle stehen. Lidocain- oder Polidocanol-haltige Salben und Auflagen haben eine lokal anästhesierende Wirkung, die genutzt werden kann.
• Kombinationstherapie: Bei sehr starkem Erstschmerz, vor allem bei Patienten über 60, beginnt Emrich dagegen sofort mit einer niedrig dosierten Dreierkombination aus Amitryptilin, Gabapentin oder Pregabalin und einem Opioid wie Tramadol oder Tilidin.
• Dauer: Über zwei bis vier Wochen muss bei einer akuten Zoster-Erkrankung mit signifikanten therapiepflichtigen Schmerzen gerechnet werden. Zuweilen beginnt der Schmerz schon vor den Effloreszenzen.

Weitere Therapieoptionen

• TENS: Manche Betroffene profitieren von transkutaner elektrischer Nervenstimulation (TENS).
• Lokal- und Leitungsanästhesien: Dazu gehören topische Verfahren mit Lidocain oder ein Versuch mit Capsaicin-Pflastern sowie Lokal- und Leitungsanästhesien.

Botulinum Toxin (BoNT)

In der rezenten Metaanalyse der International Association for the Study of Pain (IASP) zur pharmakologischen Therapie neuropathischer Schmerzen beim Erwachsenen wurde die positive Evidenz von BoNT betont. In dieser wurde BoNT als Drittlinientherapie bei fokal-neuropathischen Schmerzen empfohlen.

Wirkmechanismus

In der Literatur wurden unterschiedliche Mechanismen diskutiert, wie BoNT Schmerzen beeinflussen könnte. Es wird postuliert, dass BoNT die Freisetzung unterschiedlicher Entzündungsmediatoren (Substanz P, Glutamat, „calcitonin gene-related peptide“ [CGPR]) verringert bzw. verhindert. Außerdem hemmt es die für die Aktivierung des proinflammatorischen Zytokins Interleukin(IL)-1 wichtigen G‑Proteine sowie die Prostaglandinsynthase COX-2 (Cyclooxygenase-2). Des Weiteren konnte auf Kanalebene eine Deaktivierung spannungsabhängiger Natriumkanäle durch BoNT gezeigt werden. Beim TRPV1-Rezeptor („transient receptor potential vanilloid“) kommt es zu einer Hemmung des Einbaus des Rezeptormoleküls in die Zellmembran. BoNT führt außerdem zu einer Reduktion von Muskelspindelafferenzen und zu einer Reduktion der sympathischen Übertragung. Auch eine Wirkung auf spinale µ‑Rezeptoren wurde diskutiert. Es konnte gezeigt werden, dass BoNT die analgetische Wirkung von Opioiden verstärkt und einer Toleranzentwicklung vorbeugt.

Studienlage zu BoNT bei Post-Zoster-Neuralgie

Die derzeitige Literatur zeigt, dass BoNT eine wirksame Therapieoption bei Post-Zoster-Neuralgie darstellt. In allen Untersuchungen konnte ein signifikanter Effekt auf den Schmerz, aber auch auf relevante patientenorientierte sekundäre Variablen wie beispielsweise die Lebens- und insbesondere die Schlafqualität gezeigt werden.

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Ranoux et al. führten im Jahr 2008 die erste randomisiert-kontrollierte Studie zu diesem Thema durch. Sie rekrutierten 29 Patienten, die entweder mit onaA oder mit Placebo behandelt wurden. Eine signifikante Reduktion der Schmerzen stellte sich nach 2 Wochen ein; diese nahm im Verlauf bis zur 4. Woche zu. Danach stellte sich ein stabiles Niveau für 14 Wochen ein. Die „number needed to treat“ (NNT) für eine 50 %ige Schmerzreduktion nach 4 Wochen wurde in dieser Studie mit 3,7 angegeben. Als Prädiktoren für einen guten Behandlungseffekt konnten die Autoren eine gute thermische Sensibilität sowie das Fehlen von Brennschmerz bzw.

In der bisher größten Studie zu diesem Thema untersuchten Xiao et al. bei 60 Patienten mit Post-Zoster-Neuralgie die Wirkung von BoNT-A im Vergleich zu Lidocain und Placebo. In der Botulinum-Gruppe konnte eine verbesserte Schmerzkontrolle, eine verbesserte Schlafqualität und eine geringere Rate an notwendiger Opioidtherapie erreicht werden. Diese Unterschiede bestanden sowohl nach 7 Tagen als auch nach 3 Monaten. Die mittleren Schmerzwerte reduzierten sich nach 7 Tagen um 4,5 in der BoNT-Gruppe vs. 2,6 in der Lidocain- und 2,9 in der Placebo-Gruppe.

Emad et al. untersuchten den Effekt einer intradermalen BoNT-A-Injektion an 15 Patienten mit Post-Zoster-Neuralgie in einer longitudinalen Beobachtungsstudie. Die mittleren Schmerzwerte reduzierten sich nach 4 Wochen um mehr als 40 %.

In der Studie von Apalla et al. wurde bei insgesamt 30 Patienten mit Post-Zoster-Neuralgie BoNT-A mit Placebo verglichen. Eine VAS-Reduktion von mindestens 50 % konnte bei 87 % in der BoNT-Gruppe vs. 0 % in der Placebo-Gruppe erreicht werden, woraus sich eine NNT von 1,2 ergab. Der Effekt hielt für 10 Wochen stabil an und reduzierte sich dann langsam bis zur Woche 16.

Ponce et al. publizierten 2013 eine prospektive Beobachtungsstudie an 12 Patienten, die aufgrund einer Post-Zoster-Neuralgie mit BoNT-A behandelt wurden. Dazu wurden an 8 bis 10 Stellen jeweils 2,5 Einheiten intradermal appliziert. Die Patienten wurden nach 2 Wochen und 3 Monaten evaluiert. Zu beiden Zeitpunkten bestand eine signifikante Reduktion der Schmerzmediane auf der numerischen Ratingskala (NRS) von 8 auf 5,5 bzw.

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In einer rezenten Publikation untersuchten Attal et al. mittels einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Studie den repetitiven Einsatz von BoNT-A bei unterschiedlichen peripher-neuropathischen Schmerzen, darunter auch 6 Patienten mit einer Post-Zoster-Neuralgie. Sie konnten zeigen, dass mit einer einmaligen Wiederholung Schmerzen über 24 Wochen reduziert werden konnten. Durch die 2. Injektion konnte der Effekt sogar verbessert werden. Als Prädiktor für einen Therapieerfolg zeigte sich in ihren Daten das Vorliegen einer Allodynie sowie eine verminderte Wärmedetektionsschwelle. Die Autoren konnten keine Veränderungen der Konzentrationen von Substanz P oder CGPR in den behandelten Arealen nachweisen.

Praktische Anwendung von BoNT

• Präparate: In allen untersuchten Arbeiten wurde BoNT-A eingesetzt. In 9 von 11 Fällen war es onaA, einmal aboA, in einem Fall wurden keine Angaben zum Präparat gemacht. Inwieweit Unterschiede zwischen den einzelnen BoNT-Präparaten (abgesehen von der unterschiedlichen Wirkstärke) klinisch relevant sind, kann - insbesondere für die Schmerzindikation - derzeit nicht beurteilt werden.
• Applikationstechnik: In beinahe allen Arbeiten wurde eine rasterartige Applikation beschrieben, mit Abständen im Bereich von 1-2,5 cm. Die Einzeldosen variierten von 2,5 bis 15 Einheiten, die Anzahl der Einzeldosen betrug bis zu 60 Einstiche. Die Gesamtdosen lagen somit zumeist unter 200 Einheiten, nur Ponce et al. bzw. Attal et al. applizierten bis zu 250 bzw. 300 Einheiten.
• Applikationsart: Bei der verwendeten Applikationsart gibt es zwei Techniken: intrakutan vs. subkutan. Mit beiden Techniken wurden erfolgreiche Behandlungen beschrieben. Es ist unklar, inwieweit die gewählte Technik einen Einfluss auf den Erfolg der Schmerztherapie hat.

Zusammenfassende Bewertung von BoNT

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Therapie der Post-Zoster-Neuralgie mit intra- bzw. subkutanem BoNT eine sichere und effektive Therapieoption darstellt. Die internationalen Guidelines werten sie derzeit aufgrund der geringen Studienlage, die sich in unserer systematischen Literatursuche bestätigte, als Drittlinienoption. Ungeklärte Fragen sind im Grundlagenbereich der genaue Wirkmechanismus sowie im klinischen Bereich die optimale Applikationstechnik und Arzneimittelauswahl. Weitere relevante Aspekte wären die Identifikation von Prädiktoren für besonders geeignete Patienten. Hier scheinen derzeit vor allem das Vorliegen einer mechanischen Allodynie bzw.

Prävention

Eine wesentliche Besserung im Sinne der Prävention eines HZ und zudem der Reduktion des Kollektivs erkrankter Patienten, die eine PHN entwickeln, stellt die Impfung mit HZ-Impfstoffen dar. Von der ständigen Impfkommission des Robert Koch-Instituts (STIKO) wird ein Totimpfstoff bei allen Personen ab dem 60. Lebensjahr empfohlen.

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