Arzneimittelinduzierte Polyneuropathie: Ursachen, Symptome und Behandlung

Eine arzneimittelinduzierte Polyneuropathie (DIPN) ist eine periphere Neuropathie, die als Nebenwirkung verschiedener Medikamente auftreten kann. Sie ist gekennzeichnet durch Schädigungen der peripheren Nerven, die zu sensorischen, motorischen oder autonomen Funktionsstörungen führen können.

Ursachen

Die Inzidenz einer chemotherapieinduzierten Polyneuropathie schwankt zwischen 3 % bei Monotherapien bis zu 38 % nach Polychemotherapien. Neben den Tumortherapien können aber auch Medikamente wie Metronidazol, INH, Amiodaron und Diphenylhydantoin eine Polyneuropathie auslösen. Arzneimittelbedingte Neuropathien hängen in der Regel von der Dosis und der Dauer der Verabreichung ab. Meistens, aber nicht immer, bessern sie sich nach Therapieabbruch. Der Mechanismus der Schädigung ist fast immer unbekannt.

Zu den Medikamenten, die bekanntermaßen eine Polyneuropathie verursachen können, gehören:

• Chemotherapeutika: Viele moderne Zytostatika und Biologicals, wie Platinderivate (Oxaliplatin, Cisplatin), Taxane (Paclitaxel, Docetaxel) und Vinca-Alkaloide (Vincristin, Vinorelbin), können eine Polyneuropathie verursachen. Eine typische Nebenwirkung vieler moderner Zytostatika und Biologicals ist eine periphere Polyneuropathie.
• Antibiotika: Isoniazid, Metronidazol, Nitrofurantoin und Linezolid können periphere Neuropathien auslösen. Isoniazid greift in den körpereigenen Vitamin-B6-Stoffwechsel ein, weshalb es standardmäßig in Kombination mit Pyridoxin gegeben wird, um peripheren Neuropathien als Nebenwirkung der antibiotischen Therapie vorzubeugen.
• Antiarrhythmika: Amiodaron ist ein bekanntes Beispiel für ein Antiarrhythmikum, das eine Polyneuropathie verursachen kann.
• Statine: Es gibt Hinweise darauf, dass Statine das Risiko für eine Polyneuropathie erhöhen können, obwohl die Datenlage nicht eindeutig ist.
• Andere Medikamente: Weitere Medikamente, die mit einer Polyneuropathie in Verbindung gebracht wurden, sind unter anderem Phenytoin, Thalidomid und einige Antidepressiva wie Mirtazapin.

Die pathophysiologischen Mechanismen der DIPN sind vielfältig und noch nicht vollständig erforscht. Häufig werden die Mitochondrien geschädigt, die für die Energieversorgung der Neuronen wichtig sind. Einige Zytostatika wie Cisplatin und Paclitaxel sowie Antibiotika wie Linezolid greifen die mitochondriale DNA an oder beeinträchtigen die Atmungskette. Das führt zu einem Energiemangel in den Axonen und zur axonalen Degeneration. Arzneistoffe können auch direkt oder über Metabolite die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies fördern, die zelluläre Membranen, Proteine und DNA schädigen. Vincristin löst beispielsweise oxidativen Stress in peripheren Nerven aus, ebenso einige antiretrovirale Substanzen der älteren Generation. Vinca-Alkaloide und Taxane wirken auf die Mikrotubuli, die für den axonalen Transport gebraucht werden und der Zelle Stabilität verleihen. Die Störung des Mikrotubuli-Netzwerks führt zu einem »Stau« von Organellen und Neurotransmittern. Andere Zytostatika wie Cisplatin verursachen DNA-Addukte, die zur Apoptose führen können. Manche Arzneimittel lösen Immunreaktionen aus, die sich gegen Strukturen des peripheren Nervensystems richten.

Risikofaktoren

Einige Faktoren können das Risiko für die Entwicklung einer DIPN erhöhen:

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• Hohes Alter: Das Risiko steigt in höherem Alter und bei den beschriebenen Begleiterkrankungen.
• Vorerkrankungen: Alkoholmissbrauch, ein vorbestehender Diabetes mellitus aber auch andere Stoffwechselstörungen (wie z.B. eine Niereninsuffizienz) können eine chemotherapieinduzierte Polyneuropathie begünstigen.
• Begleitmedikation: Die gleichzeitige Einnahme mehrerer potenziell neurotoxischer Medikamente kann das Risiko erhöhen.
• Genetische Faktoren: Es gibt Hinweise darauf, dass genetische Faktoren eine Rolle bei der Anfälligkeit für DIPN spielen können.

Symptome

Die Symptome einer DIPN können vielfältig sein und hängen von den betroffenen Nervenfasern ab. Typischerweise sind die Symptome distal betont und symmetrisch, d.h. sie treten zuerst in den Füßen und Händen auf und breiten sich dann nach proximal aus. Die in der Regel distal betonte symmetrische Schädigung peripherer Nerven geht typischerweise mit sensorischen strumpf- und handschuhförmigen Ausfällen, Parästhesien und brennenden Schmerzen einher.

Zu den häufigsten Symptomen gehören:

• Sensorische Störungen:
  • Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Brennen in den Füßen und Händen (Parästhesien)
  • Verlust des Tast-, Temperatur- oder Schmerzempfindens
  • Überempfindlichkeit gegenüber Berührungen (Hyperästhesie)
  • Neuropathische Schmerzen (brennende, stechende oder einschießende Schmerzen)
• Motorische Störungen:
  • Muskelschwäche
  • Muskelkrämpfe
  • Koordinationsstörungen
  • Gangunsicherheit
• Autonome Störungen:
  • Veränderungen der Herzfrequenz oder des Blutdrucks
  • Verdauungsprobleme (Verstopfung, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen)
  • Blasen- oder Darmfunktionsstörungen
  • Sexuelle Funktionsstörungen
  • Trockene Augen oder trockener Mund
  • Schwindel

Der Verlauf der oxaliplatinindizierten Neurotoxozität kann sehr unterschiedlich sein. Die sensomotorische Polyneuropathie tritt meist erst verzögert nach mehreren Behandlungszyklen auf, regelhaft nach einer kumulativen Gesamtdosis von 510 mg/m². Polyneuropathische Schmerzen kommen in 10,5% der Fälle hinzu. Insgesamt ist eine partielle oder komplette Rückbildung in 75% der Fälle im Median innerhalb von 13 Wochen zu erwarten. Ein Fortschreiten ist nach dem letzten Zyklus bzw. dem Absetzen des Zytostatikums möglich (Coasting-Effekt).

Diagnostik

Um einem schweren Bild der Polyneuropathie mit den typischen Komplikationen vorzubeugen empfehlen sich aktive Präventionsstrategien mittels Sensorimotortraining. Bei ausgeprägter Polyneuropathie kann die zunehmende Muskelschwäche und Muskelatrophie zur Immobilität der Patienten führen. Durch die Sensibilitätsdefizite kommt es zu kleineren Verletzungen, die sich sekundär infizieren können.

Die Diagnose einer DIPN basiert auf einer Kombination aus:

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• Anamnese: Erhebung der Krankengeschichte des Patienten, einschließlich der aktuellen Medikation und möglicher Risikofaktoren. Die Anamnese zielt auf die Erfassung relevanter Fähigkeits- und Funktionsstörungen und geht in die Gradeinteilung ein. Angaben zur Alltagsbelastbarkeit lassen sich vorzugsweise durch Nennung von Beispielen erheben: Knöpfen, Schuhe binden etc. Ist das taktile Empfinden und die Feinmotorik ausreichend für besondere Anforderungen wie z.B. Injektionen, Nähen und Sortieren. Bei den unteren Extremitäten geht es um Koordinationsstörungen, Gang und Standsicherheit, die sich auch auf die Gehstrecke auswirken.
• Körperliche Untersuchung: Neurologische Untersuchung zur Beurteilung der sensorischen, motorischen und autonomen Funktionen. Die typischen sensiblen Defizite werden bei der Oberflächensensibilitätsprüfung beschrieben. Minussymptome (Überprüfung mit dem Weinsteinfilament) werden von Plussymptomen (Hyperalgesie, Brennen) abgegrenzt, die sich mit einem Wattebausch testen lassen. Zur Testung des Kalt-Warm-Empfindens eignen sich Stäbchen mit je einem Ende aus Metall und Plastik. Frühwarnzeichen einer Polyneuropathie ist neben dem Verlust der Muskeleigenreflexe das Nachlassen des Vibrationsempfindens. Klinische Funktionstests untersuchen die Auswirkungen auf den Alltag. Dazu gehören eine Schriftprobe, das Greifen nach Büroklammern, der Romberg’sche Stehversuch, die Beschreibung des Gangbildes und die Testung des Tandem-Stands bzw. Tandem-Gangs. Neuropathische Schmerzen können mit einfachen visuellen Analogskalen (Quantifizierung von Null bis Zehn) dokumentiert und im Verlauf überprüft werden.
• Elektrophysiologische Untersuchungen: Messung der Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) und Elektromyographie (EMG) zur Beurteilung der Nervenfunktion.
• Laboruntersuchungen: Blutuntersuchungen zum Ausschluss anderer Ursachen für eine Polyneuropathie, wie z.B. Diabetes mellitus, Vitaminmangel oder Entzündungen.
• Bildgebende Verfahren: In einigen Fällen können bildgebende Verfahren wie MRT oder CT erforderlich sein, um andere Ursachen für die Symptome auszuschließen.

Ausprägung und Schweregrad der Polyneuropathie lässt sich gut mit den common toxicity criteria (CTCAE v4.03) beschreiben.

Differentialdiagnose

Differentialdiagnostisch sind andere Ursachen einer Polyneuropathie abzugrenzen. Alkoholmissbrauch, ein vorbestehender Diabetes mellitus aber auch andere Stoffwechselstörungen (wie z.B. eine Niereninsuffizienz) können eine chemotherapieinduzierte Polyneuropathie begünstigen. Infektionskrankheiten (HIV, Diphterie, Borreliose, Herpes Zoster) können ebenfalls Ursache einer Polyneuropathie sein. In der Onkologie ist darüber hinaus an paraneoplastische Syndrome, MGUS aber auch Resorptionsstörungen von Vit. B12 bzw. Folsäure im Rahmen von Mangelernährung zu denken.

Für die Behandlung einer arzneimittelinduzierten Polyneuropathie ist eine sorgfältige Diagnostik wichtig, um andere Ursachen für die Nervenschäden auszuschließen. Hier ist zum Beispiel an Diabetes mellitus zu denken, da Nervenschäden entstehen, wenn die Blutzuckerwerte langfristig schlecht eingestellt sind. Übermäßiger Alkoholkonsum ist als mögliche Ursache ebenfalls zu bedenken, da Alkohol direkt Nervengewebe schädigen kann. Durch häufigen Konsum können zudem Mangelzustände entstehen, die die Nervenfunktion beeinträchtigen und das Risiko weiter erhöhen. Den Blutzucker gut im Blick zu behalten, lohnt sich immer - und auch für die Nerven. Autoimmunerkrankungen wie Guillain-Barré-Syndrom, Sjögren-Syndrom, Zöliakie, rheumatoide Arthritis oder systemischer Lupus erythematodes können ebenfalls zu Nervenschäden führen, wenn das Immunsystem körpereigene Strukturen angreift. Bakterielle oder virale Infektionen wie Lyme-Borreliose, Gürtelrose, Hepatitis B oder C sowie eine HIV-Infektion betreffen gelegentlich auch die peripheren Nerven. Einige Polyneuropathien sind genetisch bedingt. Dazu zählt beispielsweise die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung. Bei chronischen Nierenerkrankungen ist das Risiko für eine urämische Neuropathie hoch. Neben Grunderkrankungen spielen auch Ernährungsdefizite eine Rolle, zum Beispiel ein Mangel an den Vitaminen B1, B12 und E oder ein Überschuss an Vitamin B6. Diese Mikronährstoffe braucht der Körper für den Aufbau und die Erhaltung gesunder Nervenzellen. Eine Exposition gegenüber Giftstoffen wie Arsen, Blei, Quecksilber oder Thallium kann eine sogenannte toxische Neuropathie hervorrufen.

Behandlung

Die Behandlung einer DIPN zielt in erster Linie darauf ab, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität des Patienten zu verbessern. Dem therapeutischen Nihilismus gegenüber einer chemotherapieinduzierten Polyneuropathie (CIRN) kann mit modernen Rehabilitationsstrategien begegnet werden. Zwar werden die unterschiedlichen Pathomechanismen und Kumulativdosen allgemein beachtet, wenig Augenmerk gilt der rechtzeitigen Prävention mittels Sensorimotortraining und der frühzeitigen Diagnose einer CIPN. Die Quantifizierung einer manifesten CIPN mittels üblicher Gradeinteilungen, wie z.B. den common toxicity criteria verweist auf die Bedeutung funktioneller Trainingsansätze für die Aktivitäten des täglichen Lebens und Teilhabe an der Gesellschaft. Funktionsdiagnostik und Rehabilitationsverlauf sind Grundlage für die sozialmedizinische Einschätzung. Modern rehabilitation offers strategies against the therapeutic nihilism towards chemotherapy induced polyneuropathy (CIPN). Quantification of a manifest CIPN with common gradings as the common toxicity criteria shows the importance of functional trainings for the activities of daily living and participation in society. Eine effektive Therapie ist auf messbare Funktionsverbesserung ausgerichtet. In der Regel sollte im Rahmen einer aktiven Rehabilitationsstrategie die Verbesserung um einen Grad (nach CTCAE) erreicht werden. Prognose und Rehabilitationsverlauf gehen in die sozialmedizinische Beurteilung ein.

Die wichtigsten Behandlungsansätze sind:

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• Medikamentöse Therapie:
  • Schmerzmittel: Neuropathische Schmerzen können mit verschiedenen Schmerzmitteln behandelt werden, darunter Antidepressiva (z.B. Amitriptylin), Antikonvulsiva (z.B. Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin) und Opioide.
  • Andere Medikamente: In einigen Fällen können auch andere Medikamente eingesetzt werden, um die Symptome zu lindern, wie z.B. Antidepressiva zur Behandlung von Depressionen oder Angstzuständen, oder Medikamente zur Behandlung von autonomen Störungen.
• Nicht-medikamentöse Therapie:
  • Physiotherapie: Physiotherapie kann helfen, die Muskelkraft, Koordination und Beweglichkeit zu verbessern. Die physikalische Therapie hilft bei der Schmerzbekämpfung, vor allem gegen die sensiblen und motorischen Störungen einer Polyneuropathie. Mit Hilfe verschiedener Anwendungen soll die Durchblutung verbessert, die geschwächten Muskeln gestärkt und die Mobilität längstmöglich aufrechterhalten werden.
  • Ergotherapie: Ergotherapie kann helfen, die Aktivitäten des täglichen Lebens zu erleichtern und die Selbstständigkeit zu erhalten.
  • Transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS): TENS kann helfen, neuropathische Schmerzen zu lindern. Gegen die Nervenschmerzen helfen manchmal auch Nervenstimulationen. Dabei trägt der Patient ein kleines elektrisches Gerät, das über eine Elektrode mit der schmerzhaften Hautregion verbunden ist. Bei Bedarf werden elektrische Impulse abgegeben, welche die Hautnerven reizen. (Nach einer Theorie werden bevorzugt die schnell-leitenden Fasern der Hautnerven gereizt. Die Impulse treffen dann vor den Schmerz-Impulsen im Rückenmark ein. Dort sollen sie die Weiterleitung der Schmerz-Impulse behindern. Nach einer anderen Theorie werden durch die Impulse so genannte „schmerzlindernde“ körpereigene Botenstoffe, die Endorphine, freigesetzt. Einige Ärzte berichten über gute Erfolge mit der TENS-Methode. Es gibt aber keine kontrollierten Studien, welche die Wirksamkeit bei Nervenschmerzen belegen.)
  • Sensorimotortraining: An der Universität Freiburg konnte der günstige Einfluss eines vor Beginn einer potentiellen neurotoxischen Chemotherapie durchgeführten Sensorimotortrainings belegt werden. Vor Beginn der Chemotherapie können ca. 70% der Patienten auf einem Bein balancieren. Während Patienten die vor einer potentiell neurotoxischen Chemotherapie kein gezieltes Gleichgewichtstraining durchführten, diese Fähigkeit fast vollständig verloren, konnten Patienten mit dem Sensorimotortraining bei Abschluss der Chemotherapie und in der Nachbeobachtung zu 100% auf einem Bein balancieren, obwohl sie ebenfalls sensible Defizite unter Chemotherapie ausbildeten. Ebenso wurden in der genannten Studie die Stolperreflexe im Einbeinstand überprüft. 40% der Patienten konnten vor Beginn der Chemotherapie einen Stolperreflex auf einem Bein stehend ausbalancieren. Wenn Patienten vor der Chemotherapie kein Gleichgewichtstraining durchführten, verloren sie diese Fähigkeit vollständig. Patienten, die im Rahmen des Sensorimotortrainings die Stolperreflexe trainierten, konnten am Ende der Chemotherapie und in der Nachbeobachtung zu 100% einen Stolperreflex im Einbeinstand halten. Diese Daten sind ein wichtiger Hinweis auf die Bedeutung eines frühzeitigen Funktions- und Gleichgewichtstrainings, möglichst vor Einleitung einer potentiellen neurotoxischen Chemotherapie.
  • Psychologische Unterstützung: Psychologische Unterstützung kann helfen, mit den emotionalen Belastungen der DIPN umzugehen.

Prävention

Vorbeugen lässt sich der oxaliplatininduzierten Neurotoxozität durch Modifikation der Protokolle. Dazu gehört die zweiwöchentliche Gabe von 85 mg/m² Oxaliplatin, die Wahl einer höheren Frequenz, die Verlängerung der Infusionszeit oder kontinuierlich Gabe bzw.

Einige Maßnahmen können helfen, das Risiko für die Entwicklung einer DIPN zu verringern:

• Sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung: Bei der Verordnung von potenziell neurotoxischen Medikamenten sollte der Nutzen sorgfältig gegen das Risiko einer DIPN abgewogen werden.
• Dosisreduktion oder Therapieabbruch: Bei ersten Anzeichen einer DIPN sollte die Dosis des Medikaments reduziert oder die Therapie ganz abgebrochen werden.
• Prophylaktische Maßnahmen: In einigen Fällen können prophylaktische Maßnahmen wie die Gabe von Vitamin B6 oder die Kühlung der Extremitäten während der Chemotherapie helfen, das Risiko für eine DIPN zu verringern.

Sozialmedizinische Aspekte

Ist jedoch eine ausgeprägte Polyneuropathie eingetreten, gilt es insbesondere im Schweregrad III die alltags- und berufsrelevanten Einschränkungen der Teilhabe unter Berücksichtigung der individuellen Kontextfaktoren genau zu beschreiben. Im Einzelfall können dazu berufsbezogene Assessments wie die Evaluation der funktionellen Leistungsfähigkeit nach Susann Iserhagen oder das ERGOS-Verfahren in den Berufsförderungswerken (z.B. Bei einer Polyneuropathie Grad I und II wird man in der Regel von einer vollen Leistungsfähigkeit (über 6 Stunden) für den allgemeinen Arbeitsmarkt ausgehen. Bei einer Polyneuropathie Grad 3 und 4 ist eine individuelle Entscheidung in Abhängigkeit von den Kontextfaktoren erforderlich. In qualitativer Hinsicht wird berücksichtig, ob die Funktionsstörungen als dauerhaft (jedenfalls über 6 Monate) bestehen werden. Soweit möglich sollten Ergebnisse aus der Arbeitsplatzberatung und -erprobung eingehen, um die Relevanz für die Teilhabe beurteilen zu können. Bei unklarer Befundlage kann eine stufenweise Wiedereingliederung zur weiteren Klärung beitragen. Bei der Beurteilung der Wegefähigkeit sollte ein besonderes Augenmerk auf der Fahrtüchtigkeit liegen. Ähnliches gilt beim Führen von Maschinen. Die Begutachtungsleitlinien zur Kraftfahrereignung geben dazu eindeutige Anhaltspunkte. Wer an neuropathischen Schädigungen leidet, die zu einer relevanten Beeinträchtigung der motorischen Funktionen (Kraftgrad 4) führen, wird in der Regel nicht in der Lage sein, dem Führen von Kraftfahrzeugen gerecht zu werden.

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