Das primäre ZNS-Lymphom (PZNSL) ist eine seltene und aggressive Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, das sich auf das zentrale Nervensystem (ZNS) beschränkt. Die Magnetresonanztomographie (MRT) spielt eine entscheidende Rolle bei der Diagnose, Verlaufsbeurteilung und Therapieplanung dieser Erkrankung.
Grundlagen des primären ZNS-Lymphoms
Definition und Klassifikation
Das PZNSL wird gemäß der WHO-Klassifikation der hämato-lymphoiden Tumoren und der ZNS-Tumoren als ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) der immunprivilegierten Organe klassifiziert. Es handelt sich um ein extranodales Non-Hodgkin-Lymphom, das primär im Hirnparenchym, Rückenmark, den Leptomeningen und/oder dem hinteren Augenabschnitt lokalisiert ist.
Epidemiologie
Das PZNSL ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von weniger als 0,1/100.000 pro Jahr bei immunkompetenten Patienten. In westlichen Ländern liegt die Inzidenz bei etwa 5 Fällen pro 1 Million Einwohnern pro Jahr, was etwa 3-5 % aller Hirntumoren und 1 % aller Non-Hodgkin-Lymphome ausmacht. Ein gehäuftes Auftreten wird bei Patienten mit Immunschwäche beobachtet. Das PZNSL tritt typischerweise im Erwachsenenalter auf, wobei der Altersgipfel zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr liegt. Es wurde jedoch eine Zunahme der Inzidenz, insbesondere bei immunkompetenten Personen, beschrieben.
Pathogenese
Die Pathogenese des PZNSL basiert auf einer fehlerhaften B-Zell-Differenzierung. Auto- oder polyreaktive B-Zellen entkommen der Apoptose aufgrund von Mutationen und treten in eine Keimzentrumsreaktion ein. Dabei akkumulieren sie somatische Mutationen in ihren Immunglobulin-Genen. Die Tumorzellen passen sich perfekt an die spezifische Mikroumgebung des ZNS an, was zum ZNS-Tropismus der Tumorzellen beiträgt.
Risikofaktoren
Für immunkompetente Patienten sind keine spezifischen Risikofaktoren für die Entwicklung eines PZNSL bekannt. Es besteht jedoch häufig eine Assoziation mit angeborenen oder erworbenen Immundefekten.
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Klinisches Bild und Symptomatik
Patienten mit PZNSL weisen in der Regel eine kurze Krankheitsgeschichte von nur wenigen Wochen auf. Die meisten Patienten präsentieren sich mit fokal-neurologischen Defiziten und/oder neuropsychiatrischen Symptomen. Ungefähr ein Drittel der Patienten mit PZNSL weisen eine multilokale, disseminierte Erkrankung auf. Ein Befall der Augen wird bei etwa 20 % der Patienten beobachtet. Häufige Symptome sind kognitive Störungen, Persönlichkeitsveränderungen und Zeichen eines erhöhten Hirndrucks.
Diagnostik des primären ZNS-Lymphoms
Die Diagnose des PZNSL erfordert eine Kombination aus klinischer Beurteilung, Bildgebung und histopathologischer Untersuchung.
Magnetresonanztomographie (MRT)
Die MRT ist die sensitivste Nachweismethode für PZNSL und spielt eine zentrale Rolle bei der Diagnose und Verlaufsbeurteilung. Typische MRT-Befunde umfassen:
- Kontrastmittelaufnahme: In der Regel zeigen PZNSL eine ausgeprägte und homogene Kontrastmittelaufnahme. Weit mehr als 90 % der Tumoren bei immunkompetenten Patienten zeigen eine homogene Kontrastmittelaufnahme mit unscharfem Randsaum. Bei immungeschwächten Patienten kann eine ringförmige Kontrastmittelaufnahme zu sehen sein.
- Lokalisation: Häufig sind die Läsionen periventrikulär lokalisiert und breiten sich entlang der weißen Substanz aus. Auch das Corpus callosum und das Kleinhirn können betroffen sein.
- Morphologie: Die Tumoren können unifokal oder multifokal auftreten und diffus oder als kompakte Zellansammlungen infiltrieren. Im Gegensatz zu Metastasen oder Gliomen zeigen PZNSL oft nur ein geringes perifokales Ödem. In T2-gewichteten Sequenzen können die Läsionen iso- bis hypointens erscheinen.
- Diffusionsrestriktion: In der diffusionsgewichteten Bildgebung können die Läsionen signalhyperintens sein, was auf eine hohe Zelldichte hindeutet. Auf Apparent Diffusion Coefficient (ADC)-Maps stellen sie sich iso- bis hypointens dar.
Die MRT dient nicht nur der Diagnosestellung, sondern auch der Abgrenzung zu anderen Hirntumoren wie Gliomen oder Metastasen.
Stereotaktische Biopsie
Bei bildgebendem Verdacht auf PZNSL ist eine stereotaktische Biopsie anzustreben, um die Diagnose histopathologisch zu sichern. Die stereotaktische Biopsie ist mit einer geringeren Morbidität verbunden als die offene Biopsie. Die Gabe von Glukokortikoiden vor Biopsie ist dringend zu vermeiden, da diese die Tumorzellen rasch in die Apoptose treiben und die neuropathologische Diagnose erschweren können.
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Liquoruntersuchung
Obwohl Liquoruntersuchungen in der Primärdiagnostik nur eine begrenzte diagnostische Aussagekraft haben, sollte der Liquor bei Erstdiagnose untersucht werden, da er bei positivem Befund auch zur Verlaufskontrolle herangezogen werden kann. Eine Pleozytose ist häufig, jedoch unspezifisch. Eine negative Liquoruntersuchung schließt die Diagnose eines PZNSL nicht aus. Im Liquor können erhöhte miRNA-Werte nachgewiesen werden, womit PZNSL von entzündlichen und anderen Erkrankungen des ZNS differenziert werden können. Auch die Detektion zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus dem Liquor und Blutplasma stellt ein vielversprechendes Hilfsmittel dar, wenn Tumorbiopsien nicht durchgeführt werden können.
Weitere diagnostische Maßnahmen
Zur Abklärung eines PZNSL sind weitere diagnostische Maßnahmen erforderlich, um ein systemisches Lymphom auszuschließen und den Allgemeinzustand des Patienten zu beurteilen. Dazu gehören:
- Computertomographie (CT) von Hals bis Becken oder Positronen-Emissionstomographie (PET): Ausschluss eines systemischen Befalls durch das DLBCL.
- Hodensonographie: Ausschluss einer testikulären Lymphommanifestation.
- Knochenmarkpunktion: Ausschluss einer Lymphommanifestation im Knochenmark.
- Augenuntersuchung inkl. Spaltlampendiagnostik: Überprüfung auf möglichen okulären Lymphombefall.
- Virusserologien für Hepatitis B/C, EBV und HIV: Ausschluss von HIV-assoziiertem PZNSL.
- Funktionsuntersuchungen wie EKG, Echokardiographie und Lungenfunktion: Vor allem bei Patienten mit entsprechenden Komorbiditäten.
Therapie und Verlaufskontrolle
Die Therapie des PZNSL basiert auf einer Kombination aus Chemo- und Immuntherapie, in bestimmten Fällen ergänzt durch Strahlentherapie. Als wichtigste Substanz hat sich Methotrexat (MTX) etabliert, das meist hoch dosiert und in Kombination mit anderen konventionellen Chemotherapeutika gegeben wird. Auch der Antikörper Rituximab gehört zur Standardtherapie. Im Anschluss an diese Kombinationstherapie erfolgt bei geeigneten Patienten eine Hochdosischemotherapie und autologe Stammzelltransplantation.
MRT in der Verlaufskontrolle
Die MRT ist die Standardtechnik zur Evaluation des Therapieansprechens. Basierend auf internationalem Konsensus wird das Ansprechen wie folgt definiert:
- Komplette Remission (CR): Keine Kontrastmittelaufnahme, unauffällige Augenuntersuchung, kein Lymphomnachweis im Liquor.
- Partielle Remission (PR): Mindestens 50 % Reduktion der kontrastmittelaufnehmenden Läsion, unauffällige Augenuntersuchung, kein Lymphomnachweis im Liquor.
- Progression (PD): Zunahme von mindestens 25 % der kontrastmittelaufnehmenden Läsion oder neue Läsion(en) im oder außerhalb des ZNS, rezidivierender oder neuer okulärer Befall, erneuter oder neuer Lymphomnachweis im Liquor.
Die PET/CT spielt in der Evaluation des Ansprechens beim PZNSL aktuell keine Rolle.
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Prognose
Zur Abschätzung der Prognose bei Erstdiagnose sind aktuell zwei Risikomodelle gebräuchlich, der MSKCC-Score und der IELSG-Score. Diese berücksichtigen Faktoren wie Alter, Karnofsky-Status, Serum-LDH, Liquorproteinerhöhung und den Befall von tiefen Hirnstrukturen.
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