Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, von der etwa jeder siebte Mensch weltweit betroffen ist. Sie ist durch wiederkehrende Kopfschmerzattacken gekennzeichnet, die von Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Lichtempfindlichkeit und Sehstörungen begleitet sein können. Die Pathogenese der Migräne ist komplex und multifaktoriell, wobei sowohl genetische als auch Umweltfaktoren eine zentrale Rolle spielen. Obwohl die genauen molekularen Ursachen der Migräne noch nicht vollständig aufgeklärt sind, haben Fortschritte in der Genforschung in den letzten Jahren wichtige Erkenntnisse über die genetischen Grundlagen dieser Erkrankung geliefert.
Die genetische Komponente der Migräne
Es gibt klare Hinweise darauf, dass genetische Prädispositionen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Migräne spielen. Eine spezielle Form der Migräne, die familiäre hemiplegische Migräne (FHM), wird durch Mutationen in spezifischen Genen, wie dem CACNA1A-Gen, vererbt. Diese genetische Ursache erklärt, warum Migräne in bestimmten Familien gehäuft auftritt und warum die Erkrankung als nicht heilbar gilt. Die Migräne ist eine neurovaskuläre Erkrankung mit einer starken genetischen Komponente. Bei der Migräne kommt es zu Veränderungen an Gefäßen und Nerven im Gehirn, die zu für Migräne typischen Schmerzen und Begleiterscheinungen führen. Inzwischen gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass diese Veränderungen und damit auch die Migräne zu einem Gutteil genetisch bedingt sind, und eine Veranlagung für Migräne tatsächlich vererbbar ist.
Identifizierung von Genvarianten durch großangelegte Studien
Um die genetischen Grundlagen der Migräne besser zu verstehen, haben Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler großangelegte genomweite Assoziationsstudien (GWAS) durchgeführt. In einer solchen Studie, der bislang weltweit größten, verglichen Forschende aus zwölf Ländern die DNA-Proben von 375.000 Personen aus Europa, Amerika und Australien, von denen 60.000 an Migräne litten. Durch die Analyse von Millionen genetischen Varianten konnten sie 38 unabhängige Genregionen im Erbgut identifizieren, die mit Migräne in Verbindung stehen.
Beteiligung von Genen des Blutkreislaufsystems
Ein besonders interessantes Ergebnis dieser Studie war, dass von rund zehn der identifizierten Gene bereits bekannt ist, dass sie in Verbindung mit Erkrankungen der Blut- und Lymphgefäße stehen. Vier weitere der identifizierten Gene steuern die Aufrechterhaltung der Gefäßspannung. Dies deutet darauf hin, dass eine Fehlregulation im Blutkreislaufsystem eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Migräne spielt. Diese Erkenntnisse stützen die Theorie, dass eine Störung der Blutversorgung im Gehirn Migräneanfälle auslösen kann.
Weitere genetische Risikofaktoren
Ein internationales Konsortium identifizierte zwölf Regionen im Erbgut von Migränepatienten, welche für das Risiko, an Migräne zu erkranken, mitverantwortlich sind. Acht dieser Regionen wurden in der Nähe von Genen entdeckt, die eine Rolle in der Kontrolle von Hirnschaltkreisen spielen. Zwei der Genregionen sind für die Aufrechterhaltung der normalen Hirn- und Nervenzellfunktion verantwortlich. Die Forscher fanden, dass einige der Risikoregionen sehr nahe zu Genorten liegen, die die Empfindlichkeit für oxidativen Stress in Nervenzellen regulieren. Das Team identifizierte weitere 134 Genregionen, die das Migränerisiko erhöhen, jedoch eine schwächere statistische Signifikanz aufweisen. Ob und wie diese Regionen zusammenwirken, muss weiter untersucht werden.
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Genetische Anpassung an Kälte und Migräne
Eine weitere Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen genetischer Anpassung an kalte Temperaturen und dem Auftreten von Migräne. Die Wissenschaftler konzentrierten sich auf das Gen TRPM8, das die Bauanleitung für einen Kälterezeptor ist. Sie entdeckten, dass eine Variante dieses Gens in den vergangenen 25.000 Jahren bei Bevölkerungsgruppen im Norden immer häufiger wurde. Interessanterweise wurde diese Genvariante auch mit Migräne-Kopfschmerzen in Verbindung gebracht. Dies deutet darauf hin, dass die Anpassung an kalte Temperaturen früher menschlicher Populationen bis zu einem gewissen Grad beeinflusst, wie häufig Migräne heute in den jeweiligen Regionen vorkommt.
Polygenie und familiäre Häufung von Migräne
Eine Studie des Teams um Aarno Palotie untersuchte, warum manche Familien anfällig für Migräne sind und wie die Gene beeinflussen könnten, welche Art der Migräne sie bekommen. Die Forscher analysierten die medizinischen und genetischen Daten von 1589 Familien, bestehend aus 8319 Einzelpersonen, bei denen Migräne bekannt war. Sie fanden heraus, dass polygene Varianten das Risiko, an Migräne zu erkranken, erheblich erhöhten. Umgekehrt spielten einzelne Gene eine geringere Rolle als erwartet. Die Stärke der polygenen Varianten sei überraschend gewesen, betont Palotie.
Die Rolle von Chromosom 8 und Glutamat
Ein internationales Konsortium aus Genetikern und Migräne-Forschern entdeckte eine Genvariante als mögliche Ursache für die gewöhnliche Form von Migräne. Die gefundene Genvariante rs1835740 befindet sich auf Chromosom 8. Dem Forscherteam zufolge soll diese Genvariante, die bei Migräne-Patienten vorkommt, verhindern, dass Glutamat - ein essenzieller Nervenbotenstoff im Gehirn, der bei der Übertragung von Signalen zwischen Nervenzellen hilft - ausreichend abgebaut wird. Die Folge sei, dass sich im Gehirn Glutamat ansammelt.
Neurochemische Prozesse und Migräne
Die Pathogenese der Migräne ist multifaktoriell und umfasst genetische Veranlagungen, neurochemische Veränderungen und neurogene Entzündungsprozesse. Die Aktivierung des Trigeminusnervs und die Freisetzung von CGRP sowie anderen vasoaktiven Substanzen spielen eine zentrale Rolle bei der Entstehung der typischen Migräneschmerzen.
Die Rolle des Trigeminusnervs und CGRP
Migräneattacken werden durch eine Fehlregulation im Hirnstamm und Mittelhirn ausgelöst. Diese Hirnregionen aktivieren während eines Anfalls Äste des Trigeminusnervs, der die Blutgefäße der Hirnhaut beeinflusst. Die Aktivierung des Trigeminusnervs führt zur Freisetzung von vasoaktiven Neurotransmittern, wie CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), die den Gefäßtonus (Spannung der Blutgefäße) verändern und eine neurogene Entzündung der Dura mater (äußerste Hirnhaut) verursachen. Durch die Aktivierung der perivaskulären Nervenendigungen kommt es zu einer Erweiterung der Hirnhautgefäße und einer Freisetzung von Entzündungsmediatoren.
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Beteiligung von Serotonin und anderen Neurotransmittern
Während eines Migräneanfalls ist die Blut- und Sauerstoffversorgung des Gehirns reduziert, was zu einer gestörten Funktion der Nervenzellen führen kann. Es wird angenommen, dass diese Minderversorgung einen zirkulären Mechanismus auslöst, der die Freisetzung von vasoaktiven Substanzen und entzündlichen Molekülen verstärkt. CGRP ist eines der wichtigsten Neuropeptide, das während eines Migräneanfalls freigesetzt wird. Es wirkt gefäßerweiternd und trägt zur Entzündung und Sensibilisierung der schmerzleitenden Nervenfasern bei. Weitere Neurotransmitter wie Serotonin spielen ebenfalls eine Rolle bei der Migräneentstehung.
Das Migräne-Zentrum im Hirnstamm
Nach aktuellen Untersuchungen ist das Geschehen vermutlich auf eine Störung des Gleichgewichtszustandes von Schmerzzentren im Hirnstamm zurückzuführen. Mit Hilfe spezieller bildgebender Verfahren (Positronenemissions-Tomografie) konnte nachgewiesen werden, dass im Gehirn ein Bereich - das so genannte Migräne-Zentrum im Hirnstamm (periaquäduktales Grau) - aktiviert und verstärkt durchblutet wird. Dieses „Migräne-Zentrum“ reagiert über-empfindlich auf Reize. Zwischen den Blutgefäßen des Gehirns und den Nervenzellen des Gesichtsnervs (Nervus trigeminus) besteht eine wichtige Verflechtung. Feinste Verästelungen des Trigeminus-nervs befinden sich in den Wänden aller Blutgefäße im Gehirn.
Neurogene Entzündung und Schmerzimpulse
Die Überaktivität der Nervenzellen im Hirnstamm führt dazu, dass die (C-)Fasern des Trigeminusnervs Schmerz-signale an das Gehirn senden (über den trigemino-thalamischen Trakt). Dies hat auch eine vermehrte Ausschüttung so genannter Botenstoffe (vasoaktive Neuropeptide) zur Folge, die eine Dehnung der Blutgefäße bewirken und die Gefäßwände für Blutflüssigkeit durchgängig machen (Extravasation) und bestimmte Blutbestandteile (z.B. entzündliche Eiweißstoffe) freisetzen. Es kommt zu einer Aufschwemmung und einer Art Entzündung des Hirngewebes und der Hirnhäute. Diese so genannte neurogene Entzündung verursacht wiederum Schmerzimpulse, welche ausstrahlen und den Migränekopfschmerz bewirken.
Die Rolle von Serotonin im weiblichen Zyklus
Die Botenstoffe des Gehirns (Neurotransmitter) sind chemische Substanzen, die u.a. Nervensignale weiterleiten, die Ausdehnung oder Verengung der Blutgefäße steuern und Schmerzsignale auslösen. Von allen Botenstoffen spielt das Serotonin bei der Entstehung der Migräne eine besondere Rolle. Die Konzentration von Serotonin im Blut schwankt mit dem weiblichen Zyklus. Dies erklärt u.a. das Auftreten von Migräneattacken während des Zyklus.
Umweltfaktoren und Trigger
Genetische Faktoren erklären die familiäre Häufung und die chronische Natur der Erkrankung. Ferner tragen Triggerfaktoren wie Stress, bestimmte Nahrungsmittel oder hormonelle Schwankungen zur Auslösung von Migräneattacken bei.
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Häufige Triggerfaktoren
Migränepatienten sind häufig in der Lage, spezifische Triggerfaktoren zu identifizieren, die ihre Attacken auslösen. Etwa 90 % der Migränepatienten berichten, dass bei ihnen solche Triggerfaktoren eine Attacke auslösen können.
Zu den häufigsten Triggerfaktoren gehören:
- Hormonelle Veränderungen: Insbesondere während der Menstruation, des Eisprungs oder in den Wechseljahren. Auch die Einnahme von Hormonpräparaten wie der Anti-Baby-Pille kann Migräne auslösen.
- Stress: Sowohl körperlicher als auch seelischer Stress kann Migräneattacken provozieren. Oft tritt Migräne in der Entspannungsphase nach einer Stresssituation auf.
- Ernährung: Bestimmte Nahrungsmittel wie Schokolade, Käse, Zitrusfrüchte, Alkohol (insbesondere Rotwein) können Migräne auslösen. Auch unregelmäßige Nahrungsaufnahme oder Hungerzustände können Trigger sein.
- Schlaf: Wechselnder Schlaf-Wach-Rhythmus (z.B. zu viel oder zu wenig Schlaf) kann Migräne begünstigen.
- Äußere Reize: (Flacker)Licht, Lärm oder Gerüche können Migräneattacken auslösen.
- Wetter: Wetter- und Höhenveränderungen (Föhn, Kälte etc.) können ebenfalls Trigger sein.
- Psychische Belastung: Kreisende Gedanken, Sorgen oder Ängste überfordern Körper und Geist und zeigen sich in Form von Anspannung und Kopfschmerz.
Individuelle Triggerfaktoren
Die genaue Ursache für einen Migräneanfall hängt in der Regel von mehreren Faktoren ab und kann sich deshalb auch in den Migräne-Symptomen unterscheiden. Auch welche Migräne-Auslöser oder Triggerfaktoren zu den starken Kopfschmerzen führen, ist von Mensch zu Mensch unterschiedlich. Deshalb sollten immer Ihre persönlichen Lebensumstände bei der Migräne Diagnose berücksichtigt werden. Jeder Migräne-Patient kann durch Selbstbeobachtung und konsequente Führung eines Kopfschmerz-Tagebuchs/Kalenders seine verschiedenen, persönlichen Auslöser ermitteln.
Chronische Migräne
Die Pathogenese der chronischen Migräne unterscheidet sich in gewisser Weise von der episodischen Migräne. Bei chronischer Migräne, die durch häufige Attacken über mindestens 15 Tage pro Monat gekennzeichnet ist, spielen dauerhafte entzündliche Prozesse eine wesentliche Rolle. Neueste Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass diese Entzündungen im Bereich des Periosts (Knochenhaut) auftreten, was auf eine extrakranielle Ursache der Migräne hindeutet.
Neue Therapieansätze
Die Identifizierung von Genregionen, die mit Migräne in Verbindung stehen, eröffnet neue Möglichkeiten für die Entwicklung personalisierter Therapien. „Diese Ergebnisse ermöglichen es jetzt, personalisierte Therapien für Patientinnen und Patienten mit Migräne zu entwickeln“, sagt Schreiber.
Gezielte Behandlungsmethoden
„Auf dieser Grundlage kann nun gezielt die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden erfolgen, die präzise in die Entstehungsmechanismen der Migräne eingreifen können“, sagt Prof. Dr. Hartmut Göbel vom Migräne- und Kopfschmerzzentrum der Schmerzklinik Kiel.
Bedeutung der genetischen Erkenntnisse für die Therapie
„Eine besondere Herausforderung wird nun darin bestehen, im Detail aufzuklären, welche molekularen Mechanismen dieser genetischen Veranlagung tatsächlich zugrunde liegen, denn nur diese Kenntnis wird es ggf. erlauben, neue und gezieltere Behandlungsmaßnahmen zu entwickeln“ führt Coautor Dr.
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