Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, von der etwa zehn bis 15 Prozent der deutschen Bevölkerung betroffen sind. Sie äußert sich oft in Form von Attacken mit pulsierenden oder stechenden, meist einseitigen Schmerzen, begleitet von Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Licht- und Geräuschempfindlichkeit sowie Sehstörungen, die mehrere Tage andauern können. Für Menschen, die unter häufigen und schweren Migräneattacken leiden, kann eine medikamentöse Prophylaxe sinnvoll und erforderlich sein. Seit einigen Jahren gibt es neue Therapieansätze, die Hoffnung wecken: die Migräne-Impfung mit monoklonalen Antikörpern.
Die Rolle von CGRP bei Migräne
Der typisch pochende und hämmernde Schmerz bei Migräne wird nach heutigen Erkenntnissen wesentlich durch eine Entzündungsreaktion an den Arterien der Hirnhäute verursacht. Ursächlich hierfür ist eine Freisetzung von Entzündungsstoffen, wie etwa CGRP (Calcitonin Gene-related Peptide), am Hirnstamm. CGRP spielt eine wichtige Rolle bei der Entzündungsreaktion an den Gefäßen der Hirnhäute. Diese neurogene Entzündung führt zu Gefäßerweiterung, Schwellung und gesteigerter Schmerzempfindlichkeit.
In Untersuchungen zeigte sich, dass die CGRP-Konzentration während eines Migräneanfalls signifikant ansteigt und nach der Migräne-Attacke wieder abnimmt. Bei Menschen, die regelmäßig Migräneanfälle haben, ist der CGRP-Spiegel dauerhaft erhöht.
Die Migräne-Impfung: Funktionsweise und Wirkstoffe
Die monoklonale Antikörper-Therapie, die bei ihrer Zulassung in der Öffentlichkeit als sogenannte Migräne-Spritze bekannt wurde, soll als vorbeugendes Medikament die Häufigkeit der Migräneattacken reduzieren. Die in den letzten Jahren entwickelten und jetzt neu zugelassenen Antikörper gegen das CGRP oder den CGRP-Rezeptor blockieren die Wirkung der Entzündungsstoffe für einige Wochen und können hierüber die Häufigkeit des Auftretens und die Intensität der Migräneattacken reduzieren.
Die Wirkstoffe setzen an einem Botenstoff an, der bei der Entstehung von Migräne eine wichtige Rolle zu spielen scheint: dem sogenannten Calcitonin-Gene-Related-Peptide, kurz CGRP. Genau hier setzt die Antikörper-Therapie an. Sie hemmt wie bei den Wirkstoffen Galcanezumab und Fremanezumab das Molekül CGRP selbst oder richtet sich wie im Fall der Wirkstoffs Erenumab und Eptinezumab gegen den Rezeptor, also die Andockstelle des Moleküls.
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In Deutschland sind bislang die Antikörper Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab zur Vorbeugung der chronischen beziehungsweise episodischen Migräne bei Erwachsenen zugelassen. Außerdem sind die Antikörper Galcanezumab und Fremanezumab in der Europäischen Union zugelassen. Die subkutane Injektion erfolgt (wie bei Erenumab) einmal pro Monat, Fremanezumab kann auch alle drei Monate in höheren Dosierungen verabreicht werden. Die beiden Substanzen verhindern ebenfalls die Wirkung des CGRPs, allerdings indem sie direkt an CGRP binden und das Neuropeptid neutralisieren.
- Erenumab (Aimovig®): Dieser Wirkstoff blockiert den Rezeptor des CGRP im Gehirn. Der Antikörper konkurriert mit CGRP um die Rezeptorbindung und reduziert somit dessen Funktion.
- Galcanezumab (Emgality®): Galcanezumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der an das CGRP bindet und dieses somit an der Aktivierung seines Rezeptors hindert.
- Fremanezumab: Diese Substanz verhindert ebenfalls die Wirkung des CGRPs, allerdings indem sie direkt an CGRP binden und das Neuropeptid neutralisieren.
- Eptinezumab: Richtet sich gegen den Rezeptor, also die Andockstelle des Moleküls.
Anwendung und Dosierung
Die Dosierung von Migräne-Spritzen hängt vom jeweiligen Medikament ab und wird von der Ärztin oder dem Arzt festgelegt. Auch wie häufig die Spritze gegen Migräne verwendet wird, ist abhängig vom Wirkstoff. Eine typische Häufigkeit ist beispielsweise einmal pro Monat über mehrere Monate hinweg. Injiziert wird die Spritze unter die Haut. Die drei Medikamente Galcanezumab, Fremanezumab und Erenumab kann man sich mithilfe spezieller und leicht anzuwendender Fertigpens und Fertigspritzen selbst verabreichen. Darin ist das Präparat schon für je eine einzelne Dosis vorportioniert. Eptinezumab wird üblicherweise alle zwölf Wochen intravenös verabreicht.
Die empfohlene Dosis von Galcanezumab beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich, die Behandlung wird mit einer Initialdosis von 240 mg (zwei Injektionen zu je 120 mg am selben Tag) eingeleitet.
Grundsätzlich kann derzeit noch nicht mit Sicherheit gesagt werden, bei welchen Migränepatienten die Prophylaxe mit den neuen Antikörpern tatsächlich wirksam ist. Dies muss im Einzelfall geprüft werden. Die Zulassung besteht prinzipiell ab vier und mehr Migränetagen im Monat. In geeigneten Fällen findet die Impfung in einem Abstand von vier Wochen statt, bei Fremanezumab alle drei Monate. In der Regel sollte ein positiver Effekt bereits ab der ersten Injektion eintreten. Konkret bedeutet das für die Betroffenen weniger Migränetage und/oder eine geringere Intensität der Migräneschmerzen.
Studienergebnisse und Wirksamkeit
Alle monoklonalen Antikörper wurden in placebokontrollierten Studien zur Prophylaxe der episodischen Migräne untersucht. Zielparameter waren die Reduktion der Migränetage und eine 50-%-Responderrate (Reduktion der Kopfschmerz- bzw. Migränetage um mindestens 50 %). Die 50-%-Responderraten für die monoklonalen Antikörper lagen zwischen 39 % und 62 % bei episodischer Migräne, bei chronischer Migräne zwischen 27 % und 57 % bei allerdings unterschiedlichen Placeboraten in den einzelnen Studien. Die Reduktion der Migränetage im Vergleich zu Placebo liegt zwischen −1,3 und −1,9 Tagen für die episodische Migräne und bei −1,7 bis −2,5 Tagen für die chronische Migräne pro 4 Wochen.
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In allen Studien waren die patientenzentrierten Endpunkte wie Lebensqualität sowie die Beeinträchtigung durch die Migräne unter Verum signifikant mehr gebessert als unter Placebo.
Prof. Dr. Dagny Holle-Lee, Leiterin des Westdeutschen Kopfschmerzzentrums an der Uniklinik Essen, kennt viele Fälle, die durch die Behandlung mit der Antikörper-Therapie neue Energie schöpfen. „Ein Drittel der Betroffenen reagiert sehr gut darauf. Wir sehen zum Beispiel eine Reduzierung von 17 auf zwei Migräne-Tage im Monat oder eine erhebliche Verbesserung der Lebensqualität“, so Dagny Holle-Lee, die bei einigen der Hersteller im wissenschaftlichen Beirat tätig ist. Ein weiteres Drittel der Betroffenen reagiere gut auf die Behandlung. „Das letzte Drittel spricht gar nicht darauf an - auch nicht bei einem Wechsel der Wirkstoffe. Zugelassen ist die Behandlung für erwachsene Migräne-Patientinnen und -Patienten ab vier Mirgänetagen beziehungsweise Schmerztagen im Monat. Üblicherweise wird erst auf andere Weise versucht, den Migräneanfällen vorzubeugen. Wirken die üblichen Mittel nicht, oder werden nicht vertragen, kommt eventuell in die Migräne-Spritze in Betracht. Betroffene klären das am besten zunächst in ihrer hausärztlichen Praxis, gegebenenfalls werden sie zu einer Neurologin oder einem Neurologen überwiesen.
Ergebnisse der HERMES-Studie mit Erenumab
Eine Änderung für die Anwendung des monoklonalen Antikörpers Erenumab (Aimovig®) in der Vorbeugung von Migräneattacken hat sich durch die Vergleichsstudie mit Topiramat ergeben. Die neue Bewertung stützt sich auf die Ergebnisse der Hermes-Studie, die die Migräneprophylaxe mit Erenumab mit der von Topiramat bei Patienten mit episodischer und chronischer Migräne verglichen hatte. Primärer Studienendpunkt waren Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen. Als sekundärer Endpunkt diente der Anteil der Patienten mit einer Reduktion der monatlichen Migränetage um mindestens 50%.
Für beide Zielparameter zeigten sich vorteilhafte Ergebnisse für Erenumab im Vergleich zu Topiramat. Während 10,6% der mit Erenumab behandelten Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, waren dies 38,9% der Patienten, die mit Topiramat behandelt wurden. Eine mindestens 50%-ige Besserungsrate der mittleren Migränetage pro Monat zeigte sich bei 55,4% der mit Erenumab behandelten Patienten, in der Topiramat-Gruppe zeigte sich ein entsprechendes Behandlungsergebnis nur bei 31,2%.
Basierend auf diesen Ergebnissen wurde ein neues Nutzenbewertungsverfahren inkl. Preisverhandlungen für Erenumab initiiert. Dabei hat der G-BA für Migränepatienten mit mindestens vier Migränetagen pro Monat, die für eine konventionelle Migräneprophylaxe in Frage kommen, einen beträchtlichen Zusatznutzen von Erenumab gegenüber Topiramat festgestellt.
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Galcanezumab: Wirksamkeit in den Zulassungsstudien
Galcanezumab wurde in zwei Zulassungsstudien bei episodischer Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2) sowie in einer Zulassungsstudie bei chronischer Migräne (REGAIN) untersucht. Als primärer Endpunkt wurde die durchschnittliche Änderung der Anzahl der Migränetage pro Monat erhoben. Sekundäre Endpunkte waren u. a. die Ansprechrate (der Anteil der Patienten, die eine mindestens 50-, 75- und 100-prozentige Reduktion der Migränetage pro Monat erreichten) sowie die durchschnittliche Änderung der Anzahl der Tage mit akuter Migränemedikation im Vergleich zum Studienbeginn. Zudem wurden patientenrelevante Endpunkte wie der Einfluss auf die Beeinträchtigung der täglichen Aktivität (die durchschnittliche Änderung des Role Function-Restrictive-Score im Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire (MSQ) sowie im Migraine Disability Assessment (MIDAS)) und die Patienteneinschätzung der subjektiven Symptomschwere erhoben (Patient Global Impression of Severity (PGI-S).
In allen drei Zulassungsstudien zeigten sich signifikante Unterschiede unter beiden Dosierungen von Galcanezumab im Vergleich zu Placebo bezüglich patientenrelevanter Wirksamkeitsendpunkte wie u. a. Reduktion der monatlichen Akutmedikationstage, der Ansprechraten sowie der Beeinträchtigung der täglichen Aktivität und der subjektiven Symptomschwere (Tabellen 1 bis 3). Bei EM reduzierte Galcanezumab die Anzahl der durchschnittlichen monatlichen Migränetage um 4,3 - 4,7 Tage (120 mg) bzw. 4,6 Tage (240 mg). Der Unterschied zu Placebo war statistisch signifikant. Zudem erreichte mehr als die Hälfte der Patienten unter Galcanezumab eine mindestens 50-prozentige Reduktion der monatlichen Migränetage. Dies entspricht einer Number needed to treat (NNT) von 4. Bei CM reduzierte Galcanezumab die Anzahl der durchschnittlichen monatlichen Migränetage um 4,8 Tage (120 mg) bzw. 4,6 Tage (240 mg). Der Unterschied zu Placebo war statistisch signifikant. Unter Galcanezumab erreichte nur etwa ein Viertel der Patienten eine mindestens 50-prozentige Reduktion der monatlichen Migränetage. Dies entspricht einer NNT von 8.
Verträglichkeit und Nebenwirkungen
Die Verträglichkeit der Migräne-Impfung wurde bislang als gut bewertet. Da CGRP die Blutgefäße erweitert und im menschlichen Körper eine wichtige Rolle im Darm spielt sowie in vielen weiteren Organen vorkommt (zum Beispiel dem Atemwegssystem), wurden in den Zulassungsstudien bestimmte Patientengruppen ausgeschlossen. Das betrifft zum Beispiel Patienten mit schwerwiegenden Begleiterkrankungen wie etwa Gefäßerkrankungen, schweren Darmerkrankungen und bestimmten Erkrankungen der Atemwege sowie Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter ohne sicheren Verhütungsschutz.
Betroffene berichteten über Rötungen an der Einstichstelle oder Verstopfung als typische Nebenwirkungen, so die Erfahrung der Neurologin. Daten legen zudem eine erhöhte Infektanfälligkeit nahe. Nach bisheriger Studienlage ist die Therapie jedoch wirksam. Nebenwirkungen der bisherigen migränevorbeugenden Mittel wie etwa Gewichtszunahme, Stimmungsveränderungen, Müdigkeit, Antriebsreduktion oder Benommenheit sind laut Schmerzklinik Kiel nicht zu erwarten. Ob sich diese Einschätzung bestätigt, müssen weitere Studien zeigen.
Monoklonale Antikörper wirken sehr spezifisch, was erklärt, warum sie ein sehr gutes Verträglichkeitsprofil haben. Die meisten Nebenwirkungen waren unter aktiver Therapie nicht häufiger als unter Placebo. Typische Nebenwirkungen sind Schmerzen an der Injektionsstelle und allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie. Gelegentlich werden auch eine Nasopharyngitis oder andere Infekte der oberen Atemwege beobachtet. Erenumab kann in seltenen Fällen zu einer schweren Obstipation führen, sodass Patienten auf diese Nebenwirkung hingewiesen werden müssen. Da monoklonale Antikörper die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, treten keine zentralen Nebenwirkungen auf.
Ausgewählte Nebenwirkungen von Galcanezumab
Schmerzen (10,1 % unter 120 mg, 11,6 % unter 240 mg) und Reaktionen an der Injektionsstelle (9,9 % bzw. 14,5 %) traten sehr häufig auf. Die wichtigsten häufigen Nebenwirkungen unter 120 mg waren Vertigo (0,7 %), Obstipation (1,0 %) und Pruritus (0,7 %) und Urtikaria (0,3 %). In den Zulassungsstudien wurden schwerwiegende kardiovaskuläre unerwünschte Arzneimittelereignisse bei insgesamt sieben Patienten berichtet: akute Myokardinfarkte, Lungenembolie, TIA und instabile Angina pectoris.
Gegenanzeigen und Patientengruppen, für die die Migräne-Spritze nicht geeignet ist
Für manche Menschen kommt die Anti-CGRP-Therapie nicht infrage. Bei Frauen mit Kinderwunsch ist sie nicht geeignet, weil man keine Daten hat, wie sich die Spritze in der Schwangerschaft auswirkt. Auch in der Stillzeit ist sie tabu. Bei bestimmten schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen und anderen schweren Begleiterkrankungen ist besondere Vorsicht geboten; die Entscheidung für die Behandlung sollte daher immer individuell durch einen erfahrenen Neurologen oder eine Neurologin erfolgen.
In den randomisierten Studien wurden alle Patienten mit akuten oder schweren Begleiterkrankungen ausgeschlossen. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Kinder und Jugendliche sowie Menschen im Alter über 65 Jahre. Daher gibt es keine Erfahrungen beim Einsatz der monoklonalen Antikörper in diesen Populationen. Da CGRP ein potenter Vasodilatator ist, sollten die Antikörper bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht eingesetzt werden. Die Risikogruppe umfasst Patienten mit koronarer Herzerkrankung, ischämischem Schlaganfall, TIA einer Subarachnoidalblutung, einer peripheren Arterienverschlusskrankheit und dem Morbus Raynaud. Bis weitere Sicherheitsdaten vorliegen, sollten auch Patienten mit einer COPD oder pulmonalen Hypertonie nicht behandelt werden. Dies gilt auch für Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen und Wundheilungsstörungen. Die monoklonalen Antikörper dürfen auch nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.
Kosten und Erstattung
Die gesetzlichen Krankenkassen übernehmen die Kosten von rund 400 Euro pro Spritze nur, wenn herkömmliche Therapien nicht geholfen haben. Ein Grund, warum die Krankenkassen so hohe Hürden vor Erstattung der Therapie eingebaut haben, sind die hohen Kosten der Migräne-Spritze. Zugelassen ist die Antikörpertherapie für Erwachsene mit Migräne ab vier Schmerztagen im Monat.
Der Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) sieht eine Übernahme der Therapiekosten durch die gesetzliche Krankenversicherung bei Patienten mit episodischer Migräne vor, wenn mindestens die folgenden 5 zugelassenen medikamentösen Prophylaktika Betablocker (Metoprolol oder Propranolol), Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure und Amitriptylin nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder wenn gegen deren Einnahme Kontraindikationen oder Warnhinweise bestehen. Bei Patienten mit chronischer Migräne wird als zusätzliches Kriterium empfohlen, dass diese nicht auf eine Therapie mit OnabotulinumtoxinA angesprochen haben.
Alternativen zur Migräne-Spritze
Die monoklonalen Antikörper gelten als Meilenstein in der Migräne-Behandlung. Vor ihrer Zulassung gab es zur Vorbeugung der schmerzhaften Attacken nur Medikamente, die ursprünglich für andere Krankheiten entwickelt worden waren und sich im Nebeneffekt auch positiv auf Migräne auswirkten. Diese Standard-Therapien sind nach wie vor wichtig. „Eine wirksame und kostengünstige Möglichkeit der Anfallsprophylaxe ist Ausdauersport“, betont Prof. Dr. Peter Berlit, Generalsekretär der DGN. Auch Kraftsport, Entspannungsübungen, ein gesunder Takt bei Schlaf und Mahlzeiten sowie Methoden der Stressbewältigung könnten helfen, Migräneattacken zu vermeiden. „Die Einnahme eines Medikaments scheint bequemer, insbesondere, wenn es gut vertragen wird“, sagt Berlit.