Die Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen, von der schätzungsweise 6-8 % aller Männer und 12-17 % aller Frauen betroffen sind. Charakteristisch sind wiederkehrende, oft einseitige Kopfschmerzen, die von Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Licht- und Lärmempfindlichkeit begleitet sein können. Bei häufigen und schweren Migräneattacken ist eine medikamentöse Prophylaxe indiziert, um die Häufigkeit, Schwere und Dauer der Attacken zu reduzieren.
Einführung in die Migräneprophylaxe
Die deutsche S1-Leitlinie „Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne“ leitet die Indikation zu einer medikamentösen Prophylaxe der Migräne aus dem besonderen Leidensdruck, der Einschränkung der Lebensqualität und dem Risiko eines Medikamentenübergebrauchs ab. Ziel der medikamentösen Prophylaxe ist die Reduktion von Häufigkeit, Schwere und Dauer der Migräneattacken und die Prophylaxe des Kopfschmerzes bei Übergebrauch von Schmerz- und Migränemitteln. Eine Wirksamkeit einer Migräneprophylaxe wird bei einer Reduktion der Anfallshäufigkeit von 50 % oder mehr angenommen.
Bis vor einigen Jahren standen zur medikamentösen Migräneprophylaxe unspezifisch wirksame Arzneimittel wie Betablocker (Propranolol und Metoprolol), Flunarizin, Valproinsäure, Topiramat sowie Amitriptylin zur Verfügung. Bei chronischer Migräne wurde zusätzlich OnabotulinumtoxinA eingesetzt. Diese Medikamente sind ähnlich wirksam, jedoch häufig mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen verbunden, die zum Abbruch der Behandlung führen können.
Die Rolle von CGRP bei Migräne
Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) ist ein Polypeptid, das eine wichtige Rolle in Neuronen des zentralen und peripheren Nervensystems spielt. Die Substanz ist darüber hinaus ein potenter Vasodilatator und hat physiologische Bedeutung in der Neuroimmunologie, im Gastrointestinaltrakt und bei der Wundheilung. Goadsby und Edvinsson entdeckten vor mehr als 30 Jahren, dass CGRP während akuter Migräneattacken ausgeschüttet wird. Eine Behandlung mit subkutanem Sumatriptan reduzierte die Freisetzung von CGRP und behandelte erfolgreich akute Migräneattacken. Resultierend aus diesen wissenschaftlichen Beobachtungen wurden dann in den letzten 10 Jahren CGRP-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung akuter Migräneattacken entwickelt. Parallel dazu wurden humanisierte monoklonale Antikörper entwickelt, die am CGRP-Rezeptor angreifen oder direkt CGRP blockieren.
Monoklonale Antikörper: Ein neuer Therapieansatz
Die Entwicklung monoklonaler Antikörper (mAbs) gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Migräneprophylaxe dar. Diese Antikörper sind hochspezifisch und zeigen eine im Vergleich zu den etablierten Prophylaxen sehr gute Verträglichkeit. Aufgrund ihrer langen Halbwertszeit muss die Behandlung nur einmal monatlich oder alle 3 Monate erfolgen. Die Applikation erfolgt entweder subkutan (Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab) oder intravenös (Eptinezumab).
Lesen Sie auch: Vergleichende Analyse: Migräne vs. Epilepsie
Seit Mitte 2018 wurden in der EU bereits drei monoklonale Antikörper (monoclonal antibodies, mAbs) zur Prophylaxe von Migräne bei Erwachsenen mit mindestens vier Migränetagen pro Monat zugelassen: Erenumab (Aimovig®) wurde im Juli 2018 zugelassen, im November 2018 folgte die Zulassung von Galcanezumab (Emgality®) und im März 2019 von Fremanezumab (Ajovy®).
Wirkmechanismus
Drei monoklonale Antikörper zur MigräneprophylaxeDie drei monoklonalen Antikörper werden gentechnisch in Ovarialzellen chinesischer Hamster (Chinese hamster ovary, CHO) hergestellt. Sie richten sich spezifisch gegen das migräneauslösende Neuropeptid Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP) und haben damit ein neues Wirkprinzip, das an einem für die Pathophysiologie der Migräne zentralen Mechanismus angreift. CGRP reguliert die nozizeptive Signalübertragung und wirkt als Vasodilatator. Der CGRP-Spiegel steigt - im Gegensatz zu anderen Neuropeptiden - während eines Migräneanfalls an und normalisiert sich beim Abklingen der Kopfschmerzen. Die intravenöse Infusion von CGRP löst bei Patienten migräneähnliche Kopfschmerzen aus. Der CGRP-Rezeptor findet sich gehäuft in Regionen, die für die Pathophysiologie der Migräne relevant sind, wie etwa dem Ganglion trigeminale.
Erenumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an den CGRP-Rezeptor und hemmt damit den CGRP-Signalweg. Galcanezumab und Fremanezumab binden an CGRP und hindern dieses an der Bindung und somit an der Aktivierung seines Rezeptors.
Verfügbare monoklonale Antikörper
Insgesamt 4 monoklonale Antikörper wurden zur Prophylaxe der episodischen chronischen Migräne entwickelt und 3 dieser Antikörper sind in der Zwischenzeit in Deutschland zugelassen. Erenumab ist ein Antikörper, der am CGRP-Rezeptor angreift, Fremanezumab, Galcanezumab und Eptinezumab hingegen blockieren das CGRP-Molekül selbst. Die Dosierung und Applikationsfrequenz der 4 monoklonalen Antikörper kann der Tabelle entnommen werden.
Die Arzneimittel sind als Fertigpen verfügbar und werden subkutan am Abdomen, am Oberschenkel, an der Außenseite des Oberarms oder in den Gesäßbereich appliziert. Eine intravenöse oder intramuskuläre Applikation darf nicht erfolgen. Werden wiederholte Injektionen verabreicht, sollte die Injektionsstelle gewechselt werden. Patienten sollen nach angemessener Schulung die Arzneimittel selbst verabreichen können. Die Arzneimittel müssen im Kühlschrank bei 2-8°C im Umkarton gelagert werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Zur Vermeidung von Beschwerden an der Injektionsstelle sollte das Medikament vor der Injektion mindestens 30 Minuten bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) belassen werden. Wird eine Injektion am geplanten Termin versäumt, sollte die Verabreichung so bald wie möglich mit der angezeigten Dosis gemäß Dosierungsplan wieder aufgenommen werden.
Lesen Sie auch: Neurologische Expertise bei Migräne
Wirksamkeit und Verträglichkeit
Alle monoklonalen Antikörper wurden in placebokontrollierten Studien zur Prophylaxe der episodischen Migräne untersucht. Zielparameter waren die Reduktion der Migränetage und eine 50-%-Responderrate (Reduktion der Kopfschmerz- bzw. Migränetage um mindestens 50 %).
Die 50-%-Responderraten für die monoklonalen Antikörper lagen zwischen 39 % und 62 % bei episodischer Migräne, bei chronischer Migräne zwischen 27 % und 57 % bei allerdings unterschiedlichen Placeboraten in den einzelnen Studien (Grafiken 1 und 2). Die Reduktion der Migränetage im Vergleich zu Placebo liegt zwischen −1,3 und −1,9 Tagen für die episodische Migräne und bei −1,7 bis −2,5 Tagen für die chronische Migräne pro 4 Wochen. Basierend auf den vorliegenden Daten können keine Aussagen zu einem Wirkvergleich zwischen den einzelnen Antikörpern gemacht werden, solange Head-to-Head-Studien fehlen.
In allen Studien waren die patientenzentrierten Endpunkte wie Lebensqualität sowie die Beeinträchtigung durch die Migräne unter Verum signifikant mehr gebessert als unter Placebo.
Die monoklonalen Antikörper sind hochspezifisch, was erklärt, warum sie ein sehr gutes Verträglichkeitsprofil haben. Die meisten Nebenwirkungen waren unter aktiver Therapie nicht häufiger als unter Placebo. Typische Nebenwirkungen sind Schmerzen an der Injektionsstelle und allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie. Gelegentlich werden auch eine Nasopharyngitis oder andere Infekte der oberen Atemwege beobachtet. Erenumab kann in seltenen Fällen zu einer schweren Obstipation führen, sodass Patienten auf diese Nebenwirkung hingewiesen werden müssen. Da monoklonale Antikörper die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, treten keine zentralen Nebenwirkungen auf.
Ein Vorteil gegenüber bisher verfügbaren Wirkstoffen scheint die bessere Verträglichkeit zu sein. Ein weiterer Vorteil könnte die vierwöchentliche bzw. die vierteljährliche Applikation (bei Fremanezumab) sein, die allerdings subkutan erfolgen muss. Nach derzeitiger Datenlage scheint die gute Verträglichkeit, speziell das Fehlen sedierender, metabolischer, kognitiver und depressionsauslösender Eigenschaften einen Vorteil gegenüber anderen prophylaktischen Maßnahmen (Topiramat, Betablocker, Amitriptylin) darzustellen.
Lesen Sie auch: Migräne als Risikofaktor für Demenz?
Anwendung bei Therapieversagen
Die monoklonalen Antikörper wurden auch bei Patienten eingesetzt, bei denen die bisherige Migräneprophylaxe versagt hatte. Therapieversagen war definiert als ein Nichtansprechen auf die Therapie, Therapieabbruch wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen oder bestehende Kontraindikationen und andere Einschränkungen. Die monoklonalen Antikörper waren bei dieser Patientengruppe signifikant wirksamer als Placebo.
Wirkungseintritt und Therapiedauer
Die Wirkung der monoklonalen Antikörper setzt fast sofort ein. In den Studien konnte zum Teil bereits nach einer Woche ein signifikanter Unterschied zwischen Placebogruppe und Verumgruppe gezeigt werden. Da die Wirksamkeit im Zeitverlauf zuzunehmen scheint, ist ein Therapieversuch über 3 Monate gerechtfertigt, zeigt sich nach 3 Monaten kein Effekt, sollte die Therapie beendet werden.
In den meisten Zulassungsstudien betrug die Dauer der Therapie in der doppelblinden Phase 3-6 Monate. Danach hatten die Patienten die Möglichkeit, in eine offene Behandlungsstudie zu wechseln. Für die klinische Anwendung wird daher empfohlen, die Therapie nach 6-9 Monaten zu unterbrechen, um zu überprüfen, ob eine Migräneprophylaxe noch notwendig ist. Aus den Langzeitstudien gibt es bisher keine Hinweise darauf, dass im Lauf der Zeit ein Verlust an Wirkung eintritt.
Kombinationstherapie
Bei den etablierten Migräneprophylaktika gab es keine Hinweise aus randomisierten Studien, dass die Kombination von 2 Migräneprophylaktika wirksamer ist als eine Monotherapie. Dies scheint aber zumindest für Fremanezumab nicht zu gelten. Hier gibt es eine Studie, die eine Überlegenheit von Fremanezumab gegenüber Placebo zeigt, wenn Fremanezumab zusätzlich zu einer Komedikation mit traditionellen Migräneprophylaktika eingesetzt wurde.
Einfluss auf die Akutmedikation
Die häufige Einnahme von Schmerz- oder Migränemitteln kann die Häufigkeit von Migräneattacken erhöhen und trägt das Risiko eines Kopfschmerzes durch Übergebrauch von Schmerz- oder Migränemitteln in sich. Daher ist es ein wichtiges Therapieziel, die Einnahmetage der Akuttherapie zu reduzieren. Dies gelang in den Zulassungsstudien mit monoklonalen Antikörpern signifikant besser als mit Placebo. Dabei lag die Reduktion der Einnahmetage der Akuttherapie für Placebo zwischen +0,5 und −2,2 und für die monoklonalen Antikörper zwischen −1,1 und −4,7.
Potenzielle Sicherheitsbedenken
In den randomisierten Studien wurden alle Patienten mit akuten oder schweren Begleiterkrankungen ausgeschlossen. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Kinder und Jugendliche sowie Menschen im Alter über 65 Jahre. Daher gibt es keine Erfahrungen beim Einsatz der monoklonalen Antikörper in diesen Populationen. Da CGRP ein potenter Vasodilatator ist, sollten die Antikörper bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht eingesetzt werden. Die Risikogruppe umfasst Patienten mit koronarer Herzerkrankung, ischämischem Schlaganfall, TIA einer Subarachnoidalblutung, einer peripheren Arterienverschlusskrankheit und dem Morbus Raynaud. Bis weitere Sicherheitsdaten vorliegen, sollten auch Patienten mit einer COPD oder pulmonalen Hypertonie nicht behandelt werden. Dies gilt auch für Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen und Wundheilungsstörungen. Die monoklonalen Antikörper dürfen auch nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.
CGRP hat eine ausgeprägte vasodilatatorische Wirkung. Die Hemmung seines Rezeptors birgt daher theoretisch das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, das bei Migräne ohnehin gering erhöht ist. Die verfügbaren Studien ergaben keine eindeutigen Hinweise auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, allerdings wurden vorbelastete Patienten ausgeschlossen. Die Risiken einer langfristigen Blockade von CGRP können zum jetzigen Zeitpunkt nicht abschließend beurteilt werden, da Langzeitdaten fehlen.
Für diese Patientengruppe liegen keine Sicherheitsdaten zur Anwendung von Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab vor.
Pharmakologische Eigenschaften und Anwendung bei besonderen Patientengruppen
Für die Zulassung der Antikörper wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Basierend auf den Eigenschaften der Wirkstoffe sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu erwarten. Aufgrund der Metabolisierungswege monoklonaler Antikörper wird keine Wirkung auf gleichzeitig verabreichte andere Arzneimitteln erwartet. Darüber hinaus ergab sich während der klinischen Zulassungsstudien bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln zur Akutbehandlung der Migräne (insbesondere Analgetika, Ergotaminderivate und Triptane) oder zur Vorbeugung der Migräne keine Beeinträchtigung der Pharmakokinetik von Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab.
Es wurden keine spezifischen pharmakologischen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen und Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik der neuen Wirkstoffe durchgeführt. Die renale Elimination monoklonaler IgG-Antikörper ist gering; zudem werden sie hauptsächlich über einen intrazellulären Katabolismus eliminiert. Daher ist auch nicht zu erwarten, dass eine Leberinsuffizienz die Clearance der monoklonalen Antikörper beeinflusst. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) wurden in den Studien nicht untersucht.
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab bei Schwangeren vor. Zwar haben tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität ergeben, eine Anwendung während der Schwangerschaft soll allerdings laut Fachinformation aus Vorsichtsgründen vermieden werden.
Es ist nicht bekannt, ob Erenumab, Galcanezumab oder Fremanezumab in die menschliche Muttermilch übergehen. Humane IgG gehen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über, ihre Konzentration sinkt danach auf niedrige Werte ab. Ein Risiko für das gestillte Kind während dieser Zeitspanne kann nicht ausgeschlossen werden. Falls es klinisch notwendig ist, könnte danach die Anwendung der Antikörper während der Stillzeit in Betracht gezogen werden.
CGRP scheint in der Schwangerschaft für die Entwicklung und Anpassung der Gefäßsysteme im Uterus, in der Plazenta und im Fötus eine besondere Rolle zu spielen (17). Im Rattenversuch führte die Gabe eines CGRP-Antagonisten in der Schwangerschaft dosisabhängig zu einem erhöhten Blutdruck, zu geringerem Plazenta- und Geburtsgewicht und zu einer erhöhten fetalen Mortalität (18). Daher kann auch der mögliche Schaden durch Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab nicht abschließend beurteilt werden, solange keine umfangreichen Registerdaten über Schwangerschaftsverläufe unter der Therapie mit diesen Wirkstoffen vorliegen.
Voraussetzungen der Erstattung in Deutschland
Der Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) sieht eine Übernahme der Therapiekosten durch die gesetzliche Krankenversicherung bei Patienten mit episodischer Migräne vor, wenn mindestens die folgenden 5 zugelassenen medikamentösen Prophylaktika Betablocker (Metoprolol oder Propranolol), Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure und Amitriptylin nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder wenn gegen deren Einnahme Kontraindikationen oder Warnhinweise bestehen.
Bei Patienten mit chronischer Migräne wird als zusätzliches Kriterium empfohlen, dass diese nicht auf eine Therapie mit OnabotulinumtoxinA angesprochen haben.
Die Arzneimittelvereinbarung für das Jahr 2022 nach § 84 Abs. 1 SGB V zwischen der KV Baden-Württemberg und den Vertragspartnern enthält mit Bezug auf monoklonale Antikörper in der Migränetherapie die Passage: „Aufgrund der hohen Jahrestherapiekosten und dem Vorhandensein von langfristig erprobten Wirkstoffen empfehlen wir einen zurückhaltenden Einsatz der Präparate. Obgleich die erneute frühe Nutzenbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Erenumab feststellt, ist eine patientenindividuelle Abwägung gegenüber dem Einsatz langfristig erprobter Wirkstoffe zu empfehlen.“
Die monoklonalen Antikörper sind als bundesweite Praxisbesonderheit anerkannt, unter der Voraussetzung, dass Patienten mindestens vier Migränetage pro Monat aufweisen und dass die bei der Nutzenbewertung genannten zweckmäßigen Vergleichstherapien als Vortherapie dokumentiert sind. Der gegenüber anderen Migräneprophylaktika höhere Erstattungsbetrag soll dann bei Wirtschaftlichkeitsprüfungen nach § 106b SGB V unberücksichtigt bleiben.
Gleichwohl können die Krankenkassen im Rahmen von Einzelfallprüfungen der Frage nachgehen, ob bei den Verordnungen das Wirtschaftlichkeitsgebot eingehalten wurde. Dementsprechend appellierte zum Beispiel die Kassenärztliche Vereinigung Baden-Württemberg in einem Rundschreiben vom Mai 2021 an ihre Mitglieder, dafür Sorge zu tragen, dass die entsprechenden Vortherapien durchgeführt und dokumentiert sind.
Meldung von Nebenwirkungen
Spontanmeldungen von Nebenwirkungen sind eines der wichtigsten Instrumente, um Risiken von Arzneimitteln frühzeitig zu erfassen. Insbesondere bei Arzneimitteln mit neuartigem Wirkmechanismus sind solche Meldungen essenziell. Sie tragen dazu bei, unbekannte Nebenwirkungen und wichtige Sicherheitssignale zu identifizieren, um das Sicherheitsprofil des Arzneimittels zu evaluieren und sein Risiko-Nutzen-Verhältnis zu bewerten.
Bewertung der monoklonalen Antikörper in der Migräneprophylaxe
Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab haben ein neues Wirkprinzip, welches an einem für die Pathophysiologie der Migräne zentralen Mechanismus angreift. Allerdings ist ihre prophylaktische Wirksamkeit lediglich als moderat einzustufen, ähnlich den bisher verfügbaren Arzneimitteln zur Migräneprophylaxe. Auch wenn Responderanalysen zum Anteil der Patienten mit einer mindestens 50-prozentigen Reduktion der Migränetage pro Monat, die Wirksamkeit der Antikörper relativ hoch erscheinen lassen, betrug in den Zulassungsstudien die absolute Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber Placebo zwischen 1,2 und 2,3 Tage bei EM und zwischen 1,7 und 2,5 Tage bei CM (vgl. Tabelle 3). Damit ist der „Gewinn“ für die Patienten überschaubar, wenn man den Placeboeffekt berücksichtigt: Nur jeder fünfte bis sechste Patient hat durch einen der mAbs mehr als 50 % weniger Migränetage pro Monat. Dafür beträgt die Number needed to treat (NNT) im Vergleich zu Placebo 4-8 bei CM und 4-6 bei EM. Aus klinischer Sicht entspricht dies einem moderaten therapeutischen Nutzen.
Es liegen keine direkten Vergleiche der drei verfügbaren Antikörper Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab vor.
Der Einsatz von Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab sollte daher vorerst nur nach Versagen anderer Arzneimittel zur Migräneprophylaxe oder bei deren Unverträglichkeit erfolgen. Zudem sind bei der Verordnung dieser Arzneimittel die Kosten der Behandlung berücksichtigt werden.
Zusammenfassend erkennt der G-BA einen Zusatznutzen der CGRP-Antikörper nur für hochgradig therapieresistente Migränepatienten. Ob Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab auch für bislang unbehandelte oder mit wenigen Substanzen vorbehandelte Patienten einen Zusatznutzen bringen, muss noch in kontrollierten Studien geprüft werden.
tags: #migrane #monoklonale #antikorper