Die Alzheimer-Krankheit, die weltweit über 55 Millionen Menschen betrifft, ist die häufigste Form der Demenz. Sie manifestiert sich hauptsächlich durch fortschreitenden Gedächtnisverlust, kognitive Beeinträchtigungen und den Verlust alltäglicher Fähigkeiten. Diese verheerende Krankheit entsteht durch komplexe biologische Prozesse, wobei die Anhäufung fehlgefalteter Proteine im Gehirn eine zentrale Rolle spielt. Die Forschung konzentriert sich zunehmend auf Apolipoprotein E (ApoE), insbesondere auf die Genvariante ApoE4, die einen bedeutenden Risikofaktor für die Entwicklung von Alzheimer darstellt.
Die Rolle von ApoE im Gehirn
ApoE ist ein Protein, das als eine Art "Lieferservice" für das Gehirn fungiert. Es transportiert wichtige Nährstoffe, insbesondere mehrfach ungesättigte Fettsäuren, zu den Nervenzellen. Diese Fettsäuren sind essenziell für den Aufbau der Zellmembranen und werden auch in Botenstoffe, sogenannte Endocannabinoide, umgewandelt, die zahlreiche Funktionen des zentralen Nervensystems regulieren. Beim Menschen existieren drei Hauptvarianten des ApoE-Gens: ApoE2, ApoE3 und ApoE4. Während alle drei Varianten die Transportfunktion erfüllen, unterscheidet sich ihre Wirkung auf das Alzheimer-Risiko erheblich.
ApoE4: Ein Risikofaktor im Fokus
Etwa 15 Prozent der Menschen tragen die ApoE4-Variante, und diese Gruppe hat ein deutlich erhöhtes Risiko, im Alter an Alzheimer zu erkranken. Eine Studie aus dem Jahr 2024 deutet sogar darauf hin, dass ApoE4 mehr als nur ein Risikofaktor sein könnte: Wenn diese Mutation im Erbgut doppelt vorliegt (homozygot), scheint dies in den meisten Fällen zur Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung zu führen.
Die Forschung versucht seit langem zu entschlüsseln, warum ApoE4 das Alzheimer-Risiko erhöht und welche molekularen Mechanismen dabei eine Rolle spielen. Eine mögliche Erklärung liegt in der Beeinträchtigung der Endozytose, einem Prozess, bei dem ApoE in das Innere der Nervenzellen gelangt. Normalerweise bindet ApoE an einen Membranrezeptor namens Sortilin, der es mitsamt den geladenen Fettsäuren ins Zellinnere transportiert und dann zur Zelloberfläche zurückkehrt, um neues ApoE einzuschleusen. Bei ApoE4 scheint dieser Vorgang jedoch ins Stocken zu geraten: Sortilin bindet das Protein zwar normal und bringt es ins Zellinnere, dort verklumpt es jedoch und kann nicht zur Zelloberfläche zurückkehren. Dies führt zu einer Unterbrechung der Endozytose, wodurch keine neuen Fettsäuren mehr ins Zellinnere gelangen und die Nervenzellen absterben können.
Ein weiterer Einflussfaktor von ApoE ist die Amyloid-Ablagerung in Plaques. ApoE kann Amyloid verkleben und somit dessen Aggregation und Ablagerung beschleunigen. ApoE4 verstärkt diese Verklumpung von Amyloid in viel stärkerem Ausmaß als die anderen ApoE-Varianten. Interessanterweise wird ApoE selbst massiv von Mikrogliazellen gebildet, die in direktem Kontakt zu Plaques stehen.
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Neue Erkenntnisse zum Energiestoffwechsel
Eine aktuelle Studie in der Fachzeitschrift „Nature Metabolism“ hat neue Einblicke in die Wirkungsweise von ApoE4 gewonnen. Die Forschenden des Max Delbrück Center und der Universität Aarhus entdeckten, dass Neuronen, die dem ApoE3-Protein ausgesetzt sind, bei Glukosemangel langkettige Fettsäuren als alternative Energiequelle nutzen können. Dieser lebenswichtige Stoffwechselweg ist im ApoE4-Gehirn jedoch blockiert.
Da die Fähigkeit, Glukose zu verwerten, im alternden Gehirn abnimmt, sind die Nervenzellen gezwungen, alternative Energiequellen zu nutzen. ApoE4 scheint die Neuronen daran zu hindern, Fette als alternative Energiequelle zu nutzen, wenn die Versorgung mit Glukose nachlässt. Experimente mit Mäusen und menschlichen Neuronen bestätigten, dass ApoE3 mit dem Rezeptor Sortilin interagiert, um Fettsäuren in die Nervenzellen zu transportieren, während ApoE4 die Funktion von Sortilin stört und so die Aufnahme der Lipide in die Neuronen verhindert.
Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das Gehirn mit zunehmendem Alter in hohem Maße darauf angewiesen ist, für die Energiegewinnung von Glukose auf Lipide umschalten zu können. Menschen, die das ApoE4-Gen besitzen, sind dazu offenbar nicht in der Lage, was ihr Risiko für eine Unterversorgung und den Tod von Nervenzellen im Alter erhöht.
ApoE4-Tests im Kontext neuer Alzheimer-Therapien
Mit der Zulassung von Antikörper-Medikamenten wie Lecanemab (Leqembi®) und Donanemab hat die Bedeutung von ApoE4-Tests in der Alzheimer-Therapie stark zugenommen. Vor Beginn einer Lecanemab-Therapie ist in Deutschland eine Genotypisierung auf APOE ε4 vorgeschrieben, da Träger von zwei Kopien dieses Gens (homozygot) ein deutlich erhöhtes Risiko für amyloid-assoziierte Bildgebungsanomalien (ARIA) wie Hirnschwellungen (ARIA-E) und Hirnblutungen (ARIA-H) aufweisen. Nur Patient:innen ohne APOE ε4 oder mit einer Kopie (Heterozygotie) profitieren, ohne ein unvertretbares Risiko einzugehen. Daher ist die genetische Analyse ein essentieller Sicherheitsbaustein. Zudem empfiehlt sich bei heterozygoten APOE ε4‑Trägern eine engmaschigere Überwachung (z. B. via MRT) im ersten Behandlungsjahr.
Die ApoE4-Tests dienen jedoch nicht der allgemeinen Alzheimer-Diagnostik, sondern ausschließlich dazu, die Eignung für eine Therapie im frühen Krankheitsstadium zu prüfen. Es ist wichtig zu verstehen, dass nicht jeder Mensch mit dieser genetischen Veranlagung später tatsächlich an Alzheimer erkrankt. ApoE4 ist ein Risikogen, das die Wahrscheinlichkeit erhöht, im Alter an Alzheimer zu erkranken, aber kein sicheres Anzeichen für eine spätere Erkrankung. Im Gegensatz dazu sind APP, PSEN1 und PSEN2 Alzheimer-Gene: Liegt in einem dieser Gene eine bestimmte Mutation vor, wird die betroffene Person mit hoher Wahrscheinlichkeit erkranken.
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Diagnostik und Genotypisierung
In der klinischen Praxis kommen verschiedene Methoden zur ApoE-Genotypisierung zum Einsatz. Ein übliches Verfahren ist ein zweistufiger Ansatz, bei dem zunächst die Isoformen ApoE-ε2/3/4 bestimmt werden und danach eine klassische DNA-Sequenzierung (Sanger-Sequenzierung) des APOE-Gens zum Nachweis seltener Mutationen erfolgt. Ein neueres Verfahren ist das „Next generation sequencing“, welches zunehmend eingesetzt wird und es ermöglicht, viele hunderte Gene parallel zu sequenzieren. Die ApoE-Genotypisierung ist etabliert und wird von den meisten Labors angeboten. Gemäß Gendiagnostikgesetz darf eine diagnostische genetische Untersuchung durch jeden Arzt oder Ärztin direkt beauftragt werden, sofern der Patient oder die Patientin Symptome der genetisch abzuklärenden Erkrankung aufweist. Bei einwilligungsfähigen Personen muss eine Einverständniserklärung der betroffenen Person vorliegen.
Es ist wichtig zu beachten, dass die S3 Leitlinien Demenzen davon abraten, die Bestimmung des ApoE-Genotyps für die Diagnostik oder Differenzialdiagnostik oder für prognostische Fragestellungen bei Demenz einzusetzen, da sie die Aussagekraft der ApoE-Genotypisierung in Bezug auf die Sicherung einer ätiologischen Diagnose als zu gering beurteilen.
Therapieansätze und Forschungsperspektiven
Die neuen Erkenntnisse über die Rolle von ApoE4 im Energiestoffwechsel eröffnen vielversprechende Therapieansätze. Medikamente, die die Verwertung von Lipiden beeinflussen, sind bereits auf dem Markt und könnten nun auf ihr Potenzial bei Menschen mit der ApoE4-Genvariante untersucht werden. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass die Behandlung von Neuronen mit der pharmakologischen Substanz Bezafibrat den Fettsäurestoffwechsel in ApoE4 exprimierenden Zellen wiederherstellen kann.
Die Alzheimer-Forschung ist ein langwieriger Prozess, der darauf abzielt, die Ursachen der Krankheit zu entschlüsseln. Ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit ist die Ablagerung von giftigem Amyloid-Beta Protein im Gehirn, was zu Entzündungen und Fehlfunktionen in den Synapsen führt. Apolipoproteine sind an der Beseitigung von Amyloid-Beta Proteinen beteiligt, und bei der Alzheimer-Krankheit ist dieser Prozess möglicherweise gestört. Die Forschung konzentriert sich darauf, wie Apolipoproteine die Aufnahme und Entfernung von Amyloid-Beta Proteinen in den Zellen des Gehirns unterstützen und welche Entzündungsreaktionen dabei ausgelöst werden.
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