Glioblastome, eine der aggressivsten Formen von Hirntumoren, stellen eine grosse Herausforderung in der Onkologie dar. Trotz intensiver Forschung ist die Prognose für Patienten mit Glioblastomen oft schlecht, und die durchschnittliche Lebenserwartung nach der Diagnose beträgt häufig nur etwa ein Jahr. Umso wichtiger ist es, neue Therapieansätze zu erforschen, die das Wachstum dieser Tumoren verlangsamen oder sogar stoppen können. Ein vielversprechender Ansatzpunkt ist die Mitochondrientherapie, die darauf abzielt, den Energiestoffwechsel der Tumorzellen zu beeinflussen.
Der veränderte Fettsäurestoffwechsel von Glioblastomzellen
Um ihr schnelles Wachstum zu ermöglichen, benötigen Glioblastomzellen grosse Mengen an Energie. Studien haben gezeigt, dass diese Zellen ihren Fettsäurestoffwechsel umprogrammieren, um sich eine zusätzliche Energiequelle zu erschliessen. Forscher des Universitätsklinikums Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) haben entdeckt, dass das Zellprotein Acyl-CoA-bindendes Protein (ACBP) eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der Verfügbarkeit von Fettsäuren in den Mitochondrien spielt, den "Kraftwerken der Zelle".
Die Rolle von ACBP bei der Energieversorgung von Glioblastomen
Die Wissenschaftler untersuchten die Produktion von ACBP in Mäusen und stellten fest, dass dieses Protein die Versorgung der Mitochondrien mit Fettsäuren reguliert. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass die Blockade von ACBP den Glioblastomzellen die Energiequelle entzieht, was zu einem langsameren Wachstum der Tumorzellen und einer Verlängerung der Überlebenszeit der Mäuse führte. "Unsere Studie hat eine kritische Verbindung zwischen dem Fettsäure-Stoffwechsel und dem aggressiven Wachstum der Glioblastome aufgedeckt. In Zukunft könnte das ACBP möglicherweise ein neues therapeutisches Ziel bei der Behandlung dieser bisher nur schlecht behandelbaren Krebsart darstellen", fasst Julieta Alfonso vom DKFZ die Bedeutung der Arbeit zusammen.
Herausforderungen und zukünftige Forschung
Obwohl diese Ergebnisse vielversprechend sind, gibt es noch viele Fragen zu klären. Bislang existiert kein Wirkstoff, der die Aktivität von ACBP hemmt. Zukünftige Forschung muss sich darauf konzentrieren, solche Wirkstoffe zu entwickeln und ihre Wirksamkeit und Sicherheit in präklinischen und klinischen Studien zu testen.
Innovative Technologien zur Beobachtung von Zellprozessen
Ein Team um Gaetano Gargiulo vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) hat eine neue Technologie entwickelt, mit der die Abläufe in lebenden Zellen beobachtet werden können. Diese Technologie ermöglicht es, auf molekularer Ebene sichtbar zu machen, wie Immunzellen die Tumorzellen beeinflussen. Die Forscher kreieren molekulare Reporter, die in einer Zelle Fluoreszenz erzeugen, wenn dort komplexe Programme ablaufen, wie beispielsweise die Veränderung der Zellidentität.
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Die Rolle von Immunzellen bei Glioblastomen
Bei Untersuchungen von Tumorgewebe finden Forscher häufig Immunzellen im Inneren von Glioblastomen. Es wird vermutet, dass diese Immunzellen den Tumor stärken, anstatt ihn zu bekämpfen. Die neue Technologie des MDC ermöglicht es, diesen Prozess genauer zu untersuchen und herauszufinden, wie die Immunzellen dazu gebracht werden können, die Tumorzellen zu bekämpfen.
Glioblastom-Subtypen und ihre Bedeutung für die Therapie
Glioblastomzellen können in verschiedene molekulare Subtypen unterteilt werden, deren Zusammensetzung sich im Laufe der Zeit ändert. Insbesondere bei einem Rezidiv findet häufig eine Verwandlung hin zum aggressivsten Zelltyp statt. "Ein besseres Verständnis der Glioblastom-Subtyp-Identitäten und der Trigger, die diesen Veränderungsprozess auslösen, könnte einen Anhaltspunkt für die Entwicklung neuer, effektiverer Therapien liefern", sagt Matthias Schmitt vom MDC.
Anwendung der Technologie auf andere Bereiche
Die am MDC entwickelte Technologie ist nicht auf Glioblastome beschränkt, sondern kann potenziell in vielen biologischen Systemen eingesetzt werden. Aktuell wird sie beispielsweise in der Forschung zu COVID-19 eingesetzt, um Tests zu entwickeln, die sehr frühzeitig anzeigen, ob das Virus das Lungengewebe angreift.
Alternative Behandlungsmöglichkeiten bei Hirntumoren
Neben den konventionellen Behandlungsmethoden wie Operation, Bestrahlung und Chemotherapie gibt es auch alternative Behandlungsmöglichkeiten, die bei Hirntumoren eingesetzt werden können. Zu diesen gehören die Mikroimmuntherapie, die darauf abzielt, das Immunsystem zu stärken, sowie die Modulation der TSPO-Spiegel in den Mitochondrien.
Mikroimmuntherapie
Die Mikroimmuntherapie ist ein integrativer und komplementärer Behandlungsansatz, der darauf abzielt, das Immunsystem zu unterstützen, damit es onkologischen Prozessen effizienter entgegenwirken kann. Sie basiert auf der Verwendung von Zytokinen und anderen körpereigenen Substanzen, die die Immunreaktion modulieren.
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TSPO und seine Rolle bei Glioblastomen
TSPO (Translocator Protein) ist ein Protein, das in die äussere Mitochondrienmembran integriert ist. Im Gehirn wird es unter Entzündungsbedingungen vor allem von aktivierter Mikroglia und Makrophagen exprimiert und häufig von Glioblastomen überexprimiert. Die TSPO-Expressionswerte korrelieren positiv mit dem WHO-Grad, der Gliomzellproliferation und einer schlechten Prognose bei Patienten. Die Modulation der TSPO-Spiegel hat in einem in vitro-Modell einen tiefgreifenden Einfluss auf die T-Zell-vermittelte Abtötung von Tumorzellen.
Das intestinale Mikrobiom und seine Bedeutung für Glioblastome
Das intestinale Mikrobiom, bestehend aus Mikrobiota, und das zentrale Nervensystem (ZNS) sind über mehrere Mechanismen miteinander verbunden. Studien deuten darauf hin, dass es einen Zusammenhang zwischen der Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota und dem Gehalt an Treg- und Th17-Zellen im peripheren Blut, der Metabolitenausstattung im peripheren Blut und der Induktion von spezifischen Signalwegen im Hirntumorgewebe gibt.
Die Rolle von Leader-Zellen bei der Invasion von Glioblastomen
Eines der klinischen Merkmale des Glioblastoms ist eine ausgedehnte Infiltration des Tumors in das Parenchym. Die Trans-Differenzierung von einem epithelialen in einen mesenchymalen Zustand (EMT) stellt einen wahrscheinlichen Mechanismus dar, durch den Glioblastomzellen invasiv werden. Spezialisierte invadierende Zellen, sogenannte "Leader"-Zellen, beeinflussen die Invasion entscheidend.
Der Warburg-Effekt und seine Umkehrung bei Hirntumoren
Der Warburg-Effekt beschreibt, dass Krebszellen durch eine Verschiebung ihrer Energieversorgung hin zu Sauerstoff-unabhängigen Stoffwechselwegen gekennzeichnet sind. Neue Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass bei Hirntumoren der umgekehrte Effekt die Krebsentstehung auslösen könnte.
Aerob Stoffwechsel und Tumorentstehung
Wissenschaftler haben herausgefunden, dass bei Hirntumoren vermutlich der gegenteilige Effekt auftritt: Durch eine Hochregulation der sogenannten oxidativen Phosphorylierung (OxPhos), die ein wichtiger Teil der aeroben Energiegewinnung ist, wird in Tumorvorläuferzellen ein Programm aktiviert, so dass sie unsterblich werden. Dies führt zur Krebsentstehung.
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Mitochondrien als "Megakraftwerke"
Um den hohen Bedarf an aerobem Stoffwechsel zu decken, verschmelzen die Mitochondrien in den Tumorzellen zu "Megakraftwerken". Dies löst die Programme aus, die zur Immortalisierung der veränderten Zellen führen und das Tumorwachstum bewirken.
Bestätigung der Ergebnisse bei humanen Zellen
Die Ergebnisse dieser Studien müssen noch bei Zellen höherer Organismen überprüft werden. Sollten sich dort ähnliche Resultate zeigen, könnte dies den Grundstein für die Entwicklung neuer onkologischer Therapien legen.
Cannabidiol (CBD) als potenzielles Therapeutikum
Studien haben gezeigt, dass Cannabidiol (CBD) eine potenziell tumorhemmende Wirkung haben könnte. Eine Studie aus Mexiko zeigte, dass CBD direkt gegen die Mitochondrien von Leukämiezellen wirkt, indem es den Kalziumstoffwechsel der Zellen durcheinanderbringt. Eine österreichische Studie deutete darauf hin, dass CBD in Kombination mit der Standardtherapie die Überlebenszeit von Patienten mit Glioblastomen verlängern könnte.
CBD und seine Wirkung auf Mitochondrien
Die mexikanischen Wissenschaftler zeigten, dass Zelllinien, die aus akuter lymphatischer Leukämie von T-Zellen stammen, sehr empfindlich auf CBD-Behandlungen reagieren. Der CBD-Effekt hängt nicht von Cannabinoidrezeptoren ab, sondern richtet sich direkt an Mitochondrien und verändert ihre Fähigkeit, mit Kalzium umzugehen.
CBD bei Kachexie und Anorexie
Eine Studie aus Israel untersuchte die Wirkung von dosierungskontrollierten Cannabiskapseln auf Kachexie und Anorexie bei Krebspatienten. Die Ergebnisse zeigten eine Gewichtszunahme bei einigen Patienten sowie eine Verbesserung von Appetit, Stimmung, Schmerzen und Müdigkeit.
CBD bei Oxaliplatinresistenz
Eine Studie aus Korea untersuchte die Wirkung von CBD bei der Überwindung der Oxaliplatinresistenz in Darmkrebszellen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass CBD in Kombination mit Oxaliplatin den autophagen Zelltod induzieren und die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) durch Reduzierung der Superoxiddismutase 2, einem Antioxidans in den Mitochondrien, verursachen kann.
ONC201 als potenzieller Medikamentenkandidat für Hirntumoren im Kindesalter
Forscher haben einen potenziellen Medikamentenkandidaten gefunden, der die Ergebnisse für Patienten mit einem Hirntumor im Kindesalter verbessert, für den es keine wirksamen Behandlungen gibt. Der Wirkstoff ONC201 zeigte in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von diffusen Mittelliniengliomen mit einer Mutation namens H3K27M.
ONC201 und seine Wirkung auf Mitochondrien
Studien haben gezeigt, dass ONC201 in die Tumorzellen gelangt und die Mitochondrien beeinflusst. Es erhöht den Spiegel von L-2HG, was die tumordefinierenden epigenetischen Signale umkehrt und dazu führt, dass sich Tumorzellen stärker differenzieren und weniger teilen.
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