Molekulare Neurologie an Universitätsforschungseinrichtungen: Ein umfassender Überblick

Die molekulare Neurologie ist ein sich rasch entwickelndes Feld, das darauf abzielt, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die neurologischen Erkrankungen zugrunde liegen. An Universitätsforschungseinrichtungen wird eine Vielzahl von Forschungsansätzen verfolgt, um die komplexen Prozesse zu entschlüsseln, die zu Erkrankungen wie Multipler Sklerose (MS), Neuromyelitis optica Spektrum Erkrankungen (NMOSD), Alzheimer-Krankheit (AD), Parkinson-Krankheit und anderen neurologischen Störungen führen. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die verschiedenen Forschungsbereiche und -ansätze, die in der molekularen Neurologie an Universitätsforschungseinrichtungen Anwendung finden.

Forschungsgruppen und ihre Schwerpunkte

An Universitätsforschungseinrichtungen existieren verschiedene Arbeitsgruppen, die sich auf unterschiedliche Aspekte der molekularen Neurologie spezialisiert haben. Zu den wichtigsten Forschungsgruppen gehören:

• Clinical Neuroanatomy: Untersucht die anatomischen Strukturen des Nervensystems im Zusammenhang mit klinischen Manifestationen neurologischer Erkrankungen. (AG Prof. Dr. med. Deniz Yilmazer-Hanke, AG Prof. H. Braak & Dr. Dr. Del Tredici-Braak)
• Clinical Neurochemistry: Analysiert die chemischen Prozesse im Nervensystem, um Biomarker für neurologische Erkrankungen zu identifizieren und diagnostische Verfahren zu verbessern. (AG Tumani)
• Computational Neuroimaging: Nutzt bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomographie (MRT), um die Struktur und Funktion des Gehirns zu untersuchen und Veränderungen im Zusammenhang mit neurologischen Erkrankungen zu erkennen. (AG Prof. Kassubek)
• Molecular Genetics and Epigenetics of Neurodegeneration: Untersucht die genetischen und epigenetischen Faktoren, die zur Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen beitragen. (AG Freischmidt)
• Molekulare Mechanismen der Neurodegeneration: Erforscht die molekularen Prozesse, die dem Abbau von Nervenzellen bei neurodegenerativen Erkrankungen zugrunde liegen. (AG Danzer)
• Neuroproteomics and Biomarker Research: Identifiziert und quantifiziert Proteine im Nervensystem, um Biomarker für neurologische Erkrankungen zu finden und neue Therapieansätze zu entwickeln. (AG Oeckl)
• Neuropsychologie: Untersucht die Auswirkungen neurologischer Erkrankungen auf kognitive Funktionen und Verhalten. (AG Uttner & Lulé)
• Precision Movement Analysis and Brain Mapping: Analysiert Bewegungen präzise und kartiert Gehirnaktivität, um die neuronalen Grundlagen von Bewegungsstörungen zu verstehen. (AG Friedrich)
• Sektion Neurophysiologie: Untersucht die elektrischen und physiologischen Eigenschaften von Nervenzellen und Netzwerken, um die Funktionsweise des Nervensystems zu verstehen. (AG Prof.)
• Molekulare Neuroimmunologie: Konzentriert sich auf die Erforschung der Mechanismen, die der Pathogenese von Multipler Sklerose (MS), Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD), Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG)-IgG-assoziierter Enzephalomyelitis (MOG-EM; auch als MOG-Antikörper-assoziierte Erkrankung, MOGAD, bezeichnet) und anderen Antikörper-vermittelten Autoimmunerkrankungen zugrunde liegen.

Forschungsschwerpunkte im Detail

Multiple Sklerose (MS) und andere Autoimmunerkrankungen

Ein wichtiger Forschungsschwerpunkt liegt auf der Untersuchung der Pathogenese von MS und anderen Autoimmunerkrankungen des Nervensystems. Die Arbeitsgruppe Molekulare Neuroimmunologie ist seit vielen Jahren an Aspekten der Immunregulation bei MS interessiert, die regulatorische T-Zellen (Treg) betreffen. Es konnte gezeigt werden, dass von MS-Patienten isolierte Treg-Zellen eine reduzierte Anzahl naiver Zellen innerhalb der zirkulierenden Effektor- und Treg-Untergruppen aufweisen, was zu einer verminderten funktionellen Treg-Aktivität führt (Hug J Immunol 2003, Haas Eur J Neurol 2005, Haas J Immunol 2007). Eine Rolle der vorzeitigen Immunoseneszenz wird durch Ergebnisse gestärkt, die zeigen, dass (1) CD4+ T-Zellen von MS-Patienten deutlich geringere Mengen an IL-7Rα auf ihrer Zelloberfläche exprimieren als die von gesunden Personen gleichen Alters, was sich auf die Häufigkeit von naiven und RTE-Tregs und folglich auf die Treg-Funktion auswirkt (Haas Eur J Immunol 2011); (2) die Häufigkeit der zirkulierenden "dual-receptor" Treg-Zellen, die vom Thymus freigesetzt werden, ist bei MS reduziert (Haas Eur J Immunol 2011); und (3) homöostatische Anomalien sind auch bei pädiatrischen Patienten nachweisbar (Balint Neurology 2013). In Übereinstimmung mit diesen Daten weisen von Patienten stammende Treg eine unverhältnismäßig hohe Anzahl nicht-inhibitorischer Zellen auf, wenn sie im Hinblick auf ihr Potenzial zur Unterdrückung von Ca2+-Signalen in benachbarten konventionellen T-Zellen (Tcon) auf Einzelzellebene bewertet werden (Schwarz J Immunol 2013; siehe Abbildung). Dieses unterscheidende Merkmal korreliert mit verminderten Mengen naiver Treg-Subtypen. Ergänzende Studien haben gezeigt, dass Tregs im entzündeten ZNS nicht vermehrt sind und im systemischen Kompartiment pharmakologisch moduliert werden können (Fritzsching PLoS One 2011).

Weitere Studien, die sich auf die Rolle der B-Lymphozyten bei MS konzentrieren, haben gezeigt, dass B-Zellen bei aktiver MS eine einzigartige kompartimentierte Umverteilung im peripheren Blut und im Liquor (CSF) erfahren (Haas J Autoimmunity 2011). Es wurde kürzlich gezeigt, dass im Liquor von pädiatrischen MS-Patienten einzigartige B-Zell-Muster vorhanden sind. Es wurde festgestellt, dass eine Langzeitbehandlung mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten die B-Zell-Homöostase in unterschiedlicher Weise beeinflusst.

Die Forschung konzentriert sich auch auf Autoantikörper gegen Aquaporin-4 und Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein bei Neuromyelitis optica (NMO) und verwandten Erkrankungen. NMOSD ist eine entzündliche Erkrankung des ZNS mit vermutlich autoimmuner Ätiologie, die hauptsächlich die Sehnerven und das Rückenmark betrifft. In 80 % der Fälle ist die NMOSD mit pathogenen Antikörpern (NMO-IgG) assoziiert, die sich gegen Aquaporin-4 (AQP4) richten, den im ZNS am häufigsten vorkommenden Wasserkanal (Jarius Nature Clin Pract Neurol 2008; Jarius Nature Rev Neurol 2010; Nature Rev Neurol 2020; Jarius Nature Reviews Disease Primers 2020). Bei einer Untergruppe von Patienten, die seronegativ für AQP4-IgG sind, hat sich gezeigt, dass Antikörper gegen Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) an der Pathogenese beteiligt sind. Es wurden u.a. in zwei vielzitierten multizentrischen Studien die bis dahin größten Kohorten von Patienten mit NMOSD und MOG-IgG-Enzephalomyelitis (MOG-EM) systematisch ausgewertet (Jarius J Neuroinflammation 2012, 2016a, 2016b, 2016c). Frühere und gegenwärtige Projekte konzentrierten sich auf die Entwicklung, Evaluierung und Optimierung von Immunoassays zum Nachweis von AQP4-IgG und MOG-IgG in Serum und Liquor sowie auf die Untersuchung der klinischen und pathogenetischen Bedeutung dieser Autoantikörper bei NMOSD und verwandten Erkrankungen (Jarius und Wildemann Nat Rev Neurol 2010; Jarius J Neuroinflammation 2012; Jarius und Wildemann Brain Pathol 2013; Wildemann und Jarius Lancet Neurology 2013; Jarius Nature Reviews Disease Primers 2021). Da 10-15% der Patienten mit NMO seronegativ für NMO-IgG/AQP4-Ab und MOG-EM bleiben, suchen wir derzeit nach weiteren krankheitsbezogenen Autoantikörpern und ihren jeweiligen Zielautoantigenen.

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Neurodegenerative Erkrankungen: Alzheimer und Parkinson

Ein weiterer Schwerpunkt liegt auf der Erforschung der molekularen Mechanismen neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit (AD) und der Parkinson-Krankheit. Die Forschung befasst sich auf biochemischer und molekularbiologischer Ebene mit der Untersuchung pathogener Mechanismen von neurodegenerativen Erkrankungen. Hierbei konzentriert sich die Arbeit insbesondere auf die Multiple Sklerose (MS), Parkinson Erkrankung und die Alzheimer-Krankheit (AD).

AD ist als neurodegenerative Erkrankung eine der Hauptursachen für Demenz. Bis heute sind keine effektiven Therapieansätze bekannt, um diese Patienten in unserer stetig alternden Gesellschaft zu behandeln. Der AD- Pathogenese liegen die abgelagerten Peptide Tau, und das Amyloid beta (Aβ) zugrunde. In der Arbeitsgruppe werden daher die physiochemischen Bedingungen untersucht, welche zur Ablagerung der Peptide und schließlich Pathogenese führen. Zudem werden, unter Berücksichtigung der Zelltyp-Spezifität, die Rolle von unterschiedlichen immunologischen Molekülen identifiziert, mit dem Ziel neue klinische Therapieansätze zu entwickeln. Dazu wird eine große Bandbreite von state of the art Methoden eingesetzt, die von grundlagenwissenschaftlichen bis zu klinischen Ansatzpunkten reichen. Die Abteilung ist Teil des Deutschen Instituts für Demenzprävention der Universität des Saarlandes.

Andere Autoantikörper-assoziierte neurologische Erkrankungen

Der Schwerpunkt dieses Projekts liegt auf der diagnostischen und pathophysiologischen Rolle von Autoantikörpern bei anderen Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems als NMOSD und MOGAD, darunter paraneoplastische neurologische Syndrome, das Susac-Syndrom (eine seltene Mikroangiopathie der Netzhaut, des Innenohrs und des Gehirns), Autoimmunenzephalitiden und die autoimmune Kleinhirnataxie. Unsere Gruppe hat mehrere neue Autoantikörper bei Patienten mit autoimmuner zerebellärer Ataxie, limbischer Enzephalitis und peripherer Neuropathie entdeckt bzw. mitbeschrieben, die u.a. gegen den Inositol-1,4,5-Trisphosphat-Rezeptor Typ 1 (ITPR1-IgG), ein Schlüsselprotein der neuronalen Kalzium-Homöostase, die Rho GTPAse-aktivierenden Proteine 26 (ARHGAP26-IgG), 10 (ARHGAP10-IgG) und 17 (ARHGAP17-IgG), Septin-3, Flotillin, DPPX oder Synapsin gerichtet sind (u.a.

Redox-abhängige Schädigung und Regeneration

Regeneration von beschädigtem Gewebe ist im zentralen Nervensystem sehr selten zu beobachten. Neurale Stamm- und Vorläuferzellen besitzen zwar regenerative Kapazität, ihre Effizienz ist jedoch eingeschränkt und nimmt zudem mit dem Alter ab. Ziel ist die Untersuchung von Modulatoren, die für adulte Glio- und Neurogenese wichtige Signalwege während Entzündungen des zentralen Nervensystems, genotoxischem Stress, Stoffwechselkrankheiten oder Alterungsvorgängen regulieren. Ausgehend von der Histon-Deacetylase silent information regulator 1 (Sirt1) als Sensor für Modulationen des Redoxstatus werden systematisch den Effekt solcher molekularer Schalter für die Entwicklung von Stamm- und Vorläuferzellen untersucht. Dies erfolgt in tierexperimentellen Ansätzen (v.a. experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis/EAE), ex vivo Modellen (v.a. Hirnschnittkulturen), sowie Zellkulturen.

Klinische Forschung und Translationale Aspekte

Die Forschung an Universitätsforschungseinrichtungen umfasst auch klinische Studien und translationale Aspekte, um neue Erkenntnisse und vielversprechende Ansätze möglichst schnell in die Praxis umzusetzen. Es bestehen Spezialsprechstunden und nationale Netzwerke zur Erforschung seltener Erkrankungen und zur Verbesserung der Versorgung von Betroffenen.

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Die Forschungsschwerpunkte der Neurologischen Klinik und Poliklinik umfassen die Themen Morbus Parkinson und andere Bewegungsstörungen einschließlich deren Behandlung mittels tiefer Hirnstimulation, Neuromuskuläre Erkrankungen mit spezieller Neurophysiologie, Nerv-Muskelpathologie und immunologische Aspekte, die Schlaganfallmedizin mit Wechselwirkung im Bereich von thrombotischen und entzündlichen Mechanismen und der Herz-Hirn-Achse. Zwei transregionale Sonderforschungsbereiche (Platelets, ReTune), eine klinische Forschungsgruppe (ResolvePain) sowie die integrierte Heisenberg-Professur für translationale Somatosensorik garantieren neben einer Vielzahl von EU-, DFG- und BMBF-geförderten Projekten die facettenreiche, multimodale Untersuchung der Schwerpunktthemen in unseren Laboren, alle mit dem translationalen Ziel, die Behandlung unserer Patientinnen und Patienten mit neurologischen Erkrankungen zu verbessern.

Methoden und Techniken

In der molekularen Neurologie werden vielfältige Methoden und Techniken eingesetzt, darunter:

• Immunassays: Zum Nachweis und zur Quantifizierung von Autoantikörpern und anderen Biomarkern in Serum und Liquor.
• Zellkultur: Zur Untersuchung von Nervenzellen und Immunzellen in vitro.
• Tiermodelle: Zur Untersuchung der Pathogenese von neurologischen Erkrankungen in vivo, insbesondere die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) als Modell für MS.
• Magnetresonanztomographie (MRT): Zur Darstellung der Struktur und Funktion des Gehirns.
• Genetische und epigenetische Analysen: Zur Identifizierung von genetischen Risikofaktoren und epigenetischen Veränderungen bei neurologischen Erkrankungen.
• Proteomics: Zur Identifizierung und Quantifizierung von Proteinen im Nervensystem.
• Neurophysiologische Untersuchungen: Zur Messung der elektrischen Aktivität von Nervenzellen und Netzwerken.
• Bioinformatik: Zur Analyse großer Datensätze und zur Identifizierung von Mustern und Zusammenhängen.

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