Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische, nicht heilbare entzündliche Erkrankung, bei der das eigene Immunsystem Nervenbahnen in Gehirn und Rückenmark schädigt. Viele MS-Patienten leiden an Gehbehinderungen, die einen entscheidenden Einschnitt für Alltagsaktivitäten wie Einkaufen, Hygiene oder Kinderbetreuung darstellen und einen negativen Einfluss auf die Lebensqualität, vor allem im Hinblick auf Lebensfreude und Beziehungen, haben. Die Beeinträchtigung der Gehfähigkeit stellt eine der gravierendsten Folgen der Multiplen Sklerose (MS) dar. Insgesamt berichten etwa zwei Drittel aller Patienten im Verlauf ihrer Erkrankung über Gehschwierigkeiten bis hin zur Gehunfähigkeit. Einer Datenbank US-amerikanischer Patienten (NARCOMS) zufolge geben 70% der MS-Patienten mit Gehbehinderung an, dass dies der belastendste Aspekt ihrer Erkrankung sei. Ähnliche Ergebnisse konnten an 436 MS-Patienten in Europa und Kanada bestätigt werden. Eine Befragung an 166 deutschen, sowohl kürzlich (<5 Jahre) als auch länger (>15 Jahre) erkrankten Patienten erbrachte ebenfalls die Gehfähigkeit als den wichtigsten Bestandteil der selbst wahrgenommenen Körperfunktionen. Über die Hälfte der MS-Patienten berichten, dass sie schon wichtige private Ereignisse auf Grund ihrer Mobilitätseinschränkung verpasst haben. In Deutschland haben diese Probleme einen signifikanten Einfluss auf das Berufsleben bei 74% und bedeuten bei immerhin 72% der befragten MS-Patienten Einbußen im Gehalt. Diese Daten ließen sich anhand des NARCOMS-Registers bei mehr als 8000 befragten MS-Patienten bestätigen und wiesen bereits bei geringen Mobilitätsstörungen eine Korrelation mit Erwerbslosigkeit nach. Hierbei nahm der Anteil der erwerbstätigen Patienten mit steigendem Mobilitätsscore bei beiden Geschlechtern signifikant ab.
Seit dem Sommer 2011 steht mit der retardierten 4-Aminopyridin-Formulierung Fampridin erstmals ein Präparat zur symptomatischen Behandlung der eingeschränkten Mobilität von Patienten mit Multipler Sklerose zur Verfügung. Fampridin (Handelsname Fampyra®) ist seit Juli 2011 in Deutschland für Patientinnen und Patienten zugelassen, die als Folge einer Multiplen Sklerose (MS) eine Gehbehinderung höheren Grades haben (Grad 4-7 auf der EDSS-Behinderungsskala).
Indikation und Anwendung von Fampridin
Der Einsatz von Fampridin ist gebunden an eine relevante Gehbehinderung entsprechend einem EDSS(Expanded disability status scale)-Score von 4 bis 7, jedoch unabhängig vom Verlaufstyp der Multiplen Sklerose und einer eventuellen immunmodulatorischen Medikation und steht insofern sowohl bei der schubförmigen als auch bei den progredienten Formen zur Verfügung. Fampridin wird angewendet zur Verbesserung der Gehfähigkeit von erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose (MS) mit Gehbehinderung.
Die empfohlene Dosis von Fampridin beträgt zweimal täglich eine 10 mg Tablette im Abstand von 12 Stunden, z.. B. Fampridin steht in Form von Retardtabletten zur Verfügung. Nehmen Sie das Arzneimittel im Ganzen mit Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) ein. Die Tablette darf nicht geteilt, zerdrückt, aufgelöst, gelutscht oder zerkaut werden. Wegen der engen therapeutischen Breite der Substanz sollte ein unerwünscht hoher Anstieg der Cmax vermieden werden. Es wird daher empfohlen, Fampridin auf nüchternen Magen einzunehmen.
Die Anwendungsdauer richtet sich nach Art der Beschwerde und/oder Dauer der Erkrankung und wird deshalb nur von Ihrem Arzt bestimmt. Ihr Arzt wird den Erfolg der Behandlung 2-4 Wochen nach Behandlungsbeginn bewerten.
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Ein Behandlungserfolg mit Fampridin ist in der Regel innerhalb von zwei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn erkennbar. Zur Beurteilung der Verbesserung nach zwei bis vier Wochen wird die Bewertung der Gehfähigkeit, z. B. Wenn keine Verbesserung beobachtet wird, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
Wirkmechanismus von Fampridin
Fampridin (chemisch: 4-Aminopyridin, auch bakannt als 4-Aminopyridin) blockiert selektiv die Kaliumkanäle auf Nervenzellen und verlängert die Aktionspotenziale. Fampridin ist ein Kaliumkanalblocker. Durch die Blockierung der Kaliumkanäle verringert der Wirkstoff das Austreten von Ionenstrom, verlängert so die Repolarisation und verstärkt die Aktionspotentialbildung in demyelinisierten Axonen sowie die neurologische Funktion bei MS-Patienten.
Die Markscheide dient der Isolation von Nervenfasern, so dass die Erregungsüberleitung saltatorisch von einem Ranvier’schen Schnürring zum nächsten erfolgt. Die infolge der Demyelinisierung fehlende Isolation der internodalen Abschnitte bedingt eine vermehrte Exposition der auswärts gleichrichtenden Kaliumkanäle. Dies begünstigt über einen vermehrten Kaliumausstrom in den Extrazellulärraum eine Repolarisation des Axons und beeinträchtigt somit die axonale Erregungsweiterleitung mit Abflachung des Aktionspotenzials. Durch die Blockade der axonalen Kv-Kanäle kommt es zu einer verlängerten Dauer des Aktionspotenzials einhergehend mit einer entsprechenden Amplitudenerhöhung und als Folge dessen zu einer verbesserten Erregungsweiterleitung in demyelinisierten Nervenfasern.
Im Gegensatz dazu stellte sich bei Axonen mit intakter Myelinschicht kein relevanter Einfluss dar. Weiterhin ist bekannt, dass Fampridin über eine gesteigerte Freisetzung von Acetylcholin die neuromuskuläre Übertragung fördern kann und im Tierexperiment immunsuppressive Eigenschaften aufweist.
Pharmakokinetik von Fampridin
Oral angewendetes Fampridin wird schnell und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die relative Bioverfügbarkeit liegt bei 95%. Fampridin passiert als lipidlöslicher Wirkstoff leicht die Bluthirnschranke und ist größtenteils nicht an Plasmaproteine gebunden. Fampridin (4-Aminopyridin) wird durch Oxidation zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin metabolisiert und weiter zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin-Sulfat konjugiert. Fampridin wird vor allem über die Nieren und nur zu weniger als 1% über die Fäzes eliminiert. Etwa 90% der Dosis werden dabei innerhalb von 24 Stunden unverändert über den Urin ausgeschieden.
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Bei Einnahme der Retardtablette ist die Resorption verlangsamt und es wird ein niedrigerer Spitzenplasmaspiegel (Cmax) erreicht, der Umfang der Resorption ist aber nahezu unverändert. Bei gleichzeitiger Einnahme des Präparats zusammen mit Nahrungsmitteln verringert sich die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeitkurve um etwa 2 bis 7%; Cmax steigt um 15 bis 23%.
Fampridin hat eine vernachlässigbare Proteinbindung (3 bis 7%). Der Hauptweg der Elimination von Fampridin ist die Ausscheidung über die Nieren, wobei etwa 90% der Dosis innerhalb von 24 Stunden als unveränderter Wirkstoff im Urin gefunden werden.
Studienergebnisse zur Wirksamkeit von Fampridin
In den zwei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien lag der Prozentsatz an Respondern bei mehr als einem Drittel der behandelten Patienten. Die Gehgeschwindigkeit als primärer Endpunkt besserte sich bei den Respondern durchschnittlich um etwa 25% im Vergleich zum Ausgangswert. Ein Effekt tritt in der Regel früh, das heißt innerhalb der ersten 14 Tage der Behandlung ein. Die Zulassungsbehörden verlangen einen Wirksamkeitsnachweis mit Hilfe eines Tests zur Evaluation der Gehfunktion zwei Wochen nach Therapiebeginn.
Mit Fampridin PR wurden vier Studien durchgeführt. In den zwei nachfolgenden Phase-III-Studien, MS-F203 und MS-F204, wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Fampridin PR zur Therapie von an Multipler Sklerose erkrankten Patienten in der Dosierung von 2-mal 10 mg pro Tag untersucht. Das Design der beiden Phase-III-Studien sowie primäre und sekundäre Endpunkte, in denen insgesamt 540 Patienten randomisiert wurden.
Primärer Endpunkt war der Nachweis einer signifikant höheren Gehgeschwindigkeit. Unter Berücksichtigung der hohen Intra- und Interraterreliabilität diente der Timed-25-foot-Walk (T25FW) als Bestandteil des MSFC (Multiple sclerosis functional composite) als Standardtest zur Bewertung des Schweregrads der MS-assoziierten Behinderung im Hinblick auf die Gehfunktion. Um die klinische Relevanz dieses Kriteriums zu validieren, wurden eine primäre Variable (MSWS-12) sowie zwei sekundäre Variablen (SGI, CGI) ergänzt. Die Twelve-Item-MS-Walking-Scale (MSWS-12) dient der Beschreibung des Einflusses der MS auf die Gehfähigkeit und ist ein Fragebogen zur Selbsteinschätzung mit hoher Reliabilität. Höhere Werte stehen für größeren negativen Einfluss der Multiplen Sklerose auf das Gehen. Die SGI(Subjective global impression)-Scale ist eine 7-stufige Skala (1=fürchterlich bis 7=erfreut), auf der die Patienten ihre Einschätzung der Effekte der Studienmedikation auf ihr körperliches Wohlbefinden in der vorangegangenen Woche bewerten. Der CGI (Clinician global impression), auf dem die behandelnden Ärzte ihre globale Einschätzung des neurologischen Status und des allgemeinen Gesundheitszustands der Patienten nach versus vor Studientherapie vermerken, ist ebenfalls 7-stufig (1=sehr viel schlechter bis 7=sehr viel besser).
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Als sekundäre Endpunkte wurden der Ashworth Score for Spasticity und der Lower Extremity Manual Muscle Test (LEMMT) untersucht. Der Ashworth-Score wird mit einer 4-stufigen Skala (0=keine Zunahme des Muskeltonus bis 4=Rigidität der Extremität bei Beugung oder Streckung) zur Bewertung der Spastizität von je drei Muskelgruppen beider unterer Extremitäten ermittelt. Der LEMMT verwendet eine Skala mit 8 Dimensionen und 5 Stufen (0=Fehlen von Willkürkontraktionen bis 5=normale Muskelkraft) und bewertet die Muskelkraft für jeweils vier Muskelgruppen beider Beine.
Das Patientenkollektiv der beiden Phase-III-Studien bestand aus Patienten mit klinisch sicherer Multipler Sklerose aller Verlaufsformen, denen es möglich war, zweimal in Folge den T25FW, also das Abschreiten einer definierten Gehstrecke, innerhalb einer Zeit von 8 bis 45 Sekunden durchzuführen. Als Responder wurde ein Patient definiert, dessen Gehgeschwindigkeit bei mindestens 3 der 4 Visiten unter Studientherapie höher war als die höchste Geschwindigkeit bei den 5 Visiten ohne Studientherapie. Ausschlusskriterien waren unter anderem ein Schub innerhalb von 60 Tagen vor Beginn des Screenings, eine Behandlung mit Prednisolon binnen 30 Tagen vor Screening und epileptische Anfälle in der Vorgeschichte. Nach Screening und einer 2-wöchigen Run-in-Phase erfolgte die 9- bzw. 14-wöchige Therapiephase mit nachfolgendem Wash-out.
Die gepoolte Analyse beider Phase-III-Studien ergab im Hinblick auf demographische sowie Baseline-Charakteristika keine signifikanten Unterschiede. Das mittlere Alter der Patienten betrug 51 Jahre. Bei der Mehrzahl lag eine sekundär chronisch progrediente MS (51%) vor. 30% litten an einer schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose und 19% an der primär chronisch progredienten Verlaufsform. Der mediane EDSS(Expanded disability status scale)-Score lag bei 6,0 (1,5-7,0).
Kontraindikationen und Warnhinweise
Fampridin ist kontraindiziert bei:
- Überempfindlichkeit gegen die Inhaltsstoffe
- Gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die den Wirkstoff Fampridin enthalten
- Krampfanfälle, auch in der Vorgeschichte
- Mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung
- Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
Fampridin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden, daher kann die Plasmakonzentration bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung erhöht sein, was zu vermehrten unerwünschten Reaktionen, v. a. neurologischen Wirkungen, führt. Es sind Fälle schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen bekannt, die vorwiegend in der ersten Behandlungswoche auftraten. Daher ist bei Patienten mit allergischen Reaktionen in der Anamnese besondere Vorsicht geboten. Das vermehrte Auftreten von Schwindel und Gleichgewichtsstörungen unter Fampridin kann zu einem erhöhten Sturzrisiko führen.
Vorsicht scheint jedoch auch bei Trigeminusneuralgie geboten zu sein, dem sehr starken, einschießenden Gesichtsschmerz, der in Sekundenattacken viele Male am Tag auftreten kann.
Nebenwirkungen von Fampridin
Nebenwirkungen sind unerwünschte Wirkungen, die bei bestimmungsgemäßer Anwendung des Arzneimittels auftreten können.
Welche unerwünschten Wirkungen können auftreten?
- Infektion der Harnwege
- Grippe
- Nasen-Rachen-Entzündung
- Virusinfektion
- Schlaflosigkeit
- Angst
- Schwindelgefühl
- Kopfschmerzen
- Gleichgewichtsstörung
- Drehschwindel
- Missempfindungen
- Zittern
- Herzklopfen
- Kurzatmigkeit (Dyspnoe)
- Kehlkopfschmerz
- Übelkeit
- Erbrechen
- Verstopfung
- Verdauungsbeschwerden durch Medikamente
- Rückenschmerzen durch Medikamente
- Kraftlosigkeit bzw. Schwäche
- Akute starke allergische Reaktion die mehrere oder alle Körpergebiete betrifft (Anaphylaxie)
- Spontan auftretende (Schleim-) Haut-Schwellung (Angioödem)
- Überempfindlichkeit
- Krampfanfälle
- Verschlimmerung einer Trigeminus-Neuralgie (Gesichtsschmerz)
- Beschleunigter Puls (Tachykardie)
- Niedriger Blutdruck (Hypotonie)
- Hautausschlag
- Nesselausschlag (Urtikaria) durch Medikamente
- Beschwerden im Brustkorb
Bemerken Sie eine Befindlichkeitsstörung oder Veränderung während der Behandlung, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Lagerungshinweise
Das Arzneimittel muss
- vor Hitze geschützt
- vor Feuchtigkeit geschützt (z.B. im fest verschlossenen Behältnis)
- im Dunkeln (z.B. im Umkarton)
aufbewahrt werden.
Das Arzneimittel darf nach Anbruch/Zubereitung höchstens 7 Tage verwendet werden!
Das Arzneimittel muss nach Anbruch/Zubereitung
- bei Raumtemperatur
- vor Feuchtigkeit geschützt (z.B. im fest verschlossenen Behältnis)
- im Dunkeln (z.B. im Umkarton)
aufbewahrt werden!
Diese Angabe gilt nur für Tabletten in der Flasche. Für Tabletten in der Durchdrückpackung gilt das aufgedruckte Verfalldatum.