Die Genschere CRISPR/Cas9 revolutioniert die Medizin und eröffnet neue Perspektiven für die Behandlung verschiedener Krankheiten. In Göttingen forschen Wissenschaftler an der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) und anderen Forschungseinrichtungen intensiv an der Anwendung dieser Technologie, insbesondere im Bereich der Multiplen Sklerose und angeborener Herzerkrankungen wie dem Noonan-Syndrom. Dieser Artikel beleuchtet die aktuellen Forschungsansätze und potenziellen Therapieoptionen.
T-Zellen und Multiple Sklerose: Ein neuer Therapieansatz
Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der sich das Immunsystem gegen den eigenen Körper richtet und die Myelinscheiden der Nervenfasern im Gehirn und Rückenmark angreift. T-Zellen, eine Art von weißen Blutkörperchen, spielen dabei eine zentrale Rolle. Sie sind normalerweise dafür zuständig, Infektionen und Krebs zu bekämpfen, können sich aber bei MS fälschlicherweise gegen körpereigenes Gewebe richten.
Die Rolle der T-Zell-Rezeptoren
Prof. Dr. Kilian Schober von der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) erforscht mit seinem Team die Rezeptoren von T-Zellen, die als Teil des adaptiven Immunsystems eine zentrale Rolle spielen. Sein Ziel ist es, die Biologie dieser Zellen besser zu verstehen und daraus medizinische Anwendungen zu entwickeln. Ein Mensch hat bis zu hundert Millionen T-Zellen im Körper, die alle einzigartige Rezeptoren besitzen. Bei Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose können sie sich jedoch auch gegen den eigenen Körper richten. Gleichzeitig lassen sich T-Zellen durch Immunisierung trainieren und bei Immuntherapien gezielt einsetzen. Die Arbeitsgruppe von Kilian Schober am Institut für Mikrobiologie - Klinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene untersucht Infektions-, Tumor- und Autoimmunerkrankungen und erforscht Therapieformen wie Impfungen und zelluläre Therapien. Der gemeinsame Nenner der Forschung liegt darin, zu verstehen, wie T-Zellen ihr Ziel erkennen und was dann mit ihnen im Körper geschieht. Um ihr Verhalten besser zu durchschauen, verändern die Forscher mit Hilfe der Genschere CRISPR/Cas9 gezielt die Rezeptoren und beobachten im Labor, was mit den Zellen passiert.
CRISPR/Cas9 zur Veränderung von T-Zell-Rezeptoren
Um das Verhalten von T-Zellen besser zu verstehen, verändern die Forscher mit Hilfe der Genschere CRISPR/Cas9 gezielt die Rezeptoren und beobachten im Labor, was mit den Zellen passiert. Durch diese gezielten Veränderungen können sie herausfinden, welche Rezeptoren für die Erkennung bestimmter Antigene verantwortlich sind und wie die T-Zellen darauf reagieren. Ein besonderer Fokus der Forschung liegt darauf, wie T-Zellen nach Impfungen, zum Beispiel gegen SARS-CoV-2 oder Gelbfieber, reagieren. Anders als bei natürlichen Krankheiten können die Forschenden bei einer Impfung genau steuern, wann das Immunsystem stimuliert wird.
Künstliche Intelligenz und Antigen-Bibliotheken
Um Therapien für möglichst viele Menschen entwickeln zu können, arbeitet die Arbeitsgruppe mit Partnern wie dem Computational Health Center am Helmholtz-Zentrum in München zusammen. Gemeinsam legen sie eine Antigen-Bibliothek an. Mit künstlicher Intelligenz wollen sie vorhersagen, welche Art von T-Zell-Rezeptor welches Ziel erkennt. Aktuell führt seine Arbeitsgruppe vor allem Beobachtungsstudien durch, für die sie unter anderem Blut-, Nervenwasser und Gewebeproben von lokalen klinischen Partnern am Universitätsklinikum Erlangen bekommen.
Lesen Sie auch: MS-Medikamente im Detail erklärt
Personalisierte Therapie des Noonan-Syndroms durch Genkorrektur
Neben der Forschung im Bereich der Multiplen Sklerose wird die Genschere auch zur Entwicklung personalisierter Therapien für angeborene Herzerkrankungen eingesetzt. Ein Beispiel hierfür ist das Noonan-Syndrom, eine Erbkrankheit, die mit Entwicklungsstörungen und Herzfehlern einhergeht.
Das Noonan-Syndrom und seine genetischen Ursachen
Das Noonan-Syndrom ist eine Erbkrankheit, die mit Entwicklungsstörungen einhergeht. Zu den typischen Symptomen gehören Wachstumsverzögerung und Kleinwuchs, Gesichtsfehlbildungen und schwerwiegende Herzfehler. Die genetischen Veränderungen, die der Krankheit zugrunde liegen, bewirken eine Überaktivierung des sogenannten RAS-MAP-Kinase-Signalwegs. Dieser Signalweg ist an vielen biologischen Prozessen beteiligt, z.B. an der Differenzierung und dem Wachstum von Zellen.
Identifizierung des LZTR1-Gens als Ursache für Herzmuskelverdickung
Wissenschaftler*innen des Herzzentrums der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) haben erstmals für die angeborene Herzerkrankung Noonan-Syndrom die Zusammenhänge zwischen den zugrundeliegenden Genmutationen und der Entstehung einer Herzmuskelverdickung (Herzhypertrophie) aufklären können. Nach ihren Erkenntnissen sind Veränderungen in einem Gen, dem LZTR1-Gen, die Ursache für die Entstehung der Symptome bei einigen, zuvor ungeklärten klinischen Fällen. Das Gen reguliert wesentliche Signalwege für die Differenzierung und das Wachstum von Zellen.
Die Forschungsgruppe um Dr. Cyganek und Prof. Dr. Wollnik konnte bei zwei betroffenen Brüdern mit schweren Ausprägungen der Herzmuskelverdickung die Mutation im LZTR1-Gen (leucine zipper like transcription regulator 1) als Ursache identifizieren. Hierfür wurden Hautzellen der Brüder in der Zellkulturschale zu induzierten, pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) umgewandelt und diese dann zu Herzmuskelzellen programmiert. Anhand der so gewonnenen Herzmuskelzellen ließen sich die molekularen und funktionellen Besonderheiten der Erkrankung genauer untersuchen.
Genkorrektur mit CRISPR/Cas9 in patientenspezifischen Zellen
Darüber hinaus stellten die Göttinger Forscher fest, dass die bisherige medikamentöse Therapie (Calcium-Kanal-Blocker oder Inhibition des RAS-MAP-Kinase-Signalwegs) nur bedingt gegen die Symptome in den Herzmuskelzellen hilft. Auf eine Genkorrektur mithilfe von CRISPR/Cas9, der sogenannten „Genschere“ reagierten die im Labor nachgebauten, patientenspezifischen iPS-Zellen beider Kinder sofort: die Signalwegs-Aktivität normalisierte sich, die Verdickung der Herzmuskeln (Hypertrophie) ging zurück.
Lesen Sie auch: Wie man MS vorbeugen kann
Die Bedeutung der iPS-Zell-Technologie
„Die Verwendung der iPS-Zell-Technologie hat es uns ermöglicht, künstliche Herzmuskelzellen der Patienten in der Kulturschale herzustellen. Sie sind der Schlüssel, um auf den jeweiligen Patienten zugeschnittene Therapieoptionen mittels CRISPR/Cas9-Genschere auszutesten“, sagt Dr. Lukas Cyganek. Ob der Therapie-Ansatz mit der Genschere auch in der Klinik an Patienten einsetzbar sein könnte, wird nun weiter erforscht.
Originalveröffentlichung
Die Ergebnisse der Göttinger Forscher wurden in der renommierten Fachzeitschrift „Circulation“ veröffentlicht:
- Ulrich Hanses, Mandy Kleinsorge, Lennart Roos, Gökhan Yigit, Yun Li, Boris Barbarics, Ibrahim El-Battrawy, Huan Lan, Malte Tiburcy, Robin Hindmarsh, Christof Lenz, Gabriela Salinas, Sebastian Diecke, Christian Müller, Ibrahim Adham, Janine Altmüller, Peter Nürnberg, Thomas Paul, Wolfram-Hubertus Zimmermann, Gerd Hasenfuss, Bernd Wollnik, and Lukas Cyganek. Intronic CRISPR Repair in a Preclinical Model of Noonan Syndrome-Associated Cardiomyopathy. Circulation.
Ethische Aspekte und Zukunftsperspektiven
Die Anwendung der Genschere-Technologie wirft ethische Fragen auf, insbesondere wenn es um die Veränderung der Keimbahn geht. In Deutschland sind Genmanipulationen an menschlichen Embryonen verboten. Dennoch wird die Forschung an somatischen Zellen, also Körperzellen, intensiv vorangetrieben, um neue Therapieansätze für verschiedene Krankheiten zu entwickeln.
Die Kontroverse um Genmanipulationen an Embryonen
Genmanipulationen an menschlichen Embryonen sind äußerst umstritten. In Deutschland sind sie verboten. Bisher wurden erst drei Studien aus China veröffentlicht, in denen Forscher versucht hatten, Erbgut zu reparieren - allerdings mit gemischten Resultaten.
Die Notwendigkeit der Optimierung von Genom-Editierungsverfahren
„Die Verfahren zur Genom-Editierung müssen optimiert werden, bevor klinische Anwendungen erwogen werden“, schreibt das Team. Eine Sorge bei Crispr-Cas9 sind auch mögliche Auswirkungen auf andere Teile des Erbguts. Doch wie die Forscher berichten, fanden sie in keiner Zelle sichtbare DNA-Veränderungen - abgesehen von der Korrektur.
Lesen Sie auch: MS und Rückenschmerzen: Ein Überblick
Die ethische Bewertung der Technologie
Medizinethikerin Claudia Wiesemann von der Universitätsmedizin Göttingen zeigt die Studie, dass das Verfahren grundsätzlich beim Menschen einsetzbar sei. „Die Frage, ob die Technik wünschenswert ist, kann man nicht pauschal beantworten. Das hängt vom Einzelfall ab.“ Grundsätzlich verwerflich findet sie die Forschung nicht: „Wer das Verfahren mit dem Argument möglicher Folgen kritisiert, muss zumindest begrüßen, dass man diese Folgen untersucht“, sagt sie. Verbote auf Vermutungen zu stützen, sei unseriös.
Weitere Anwendungsbereiche der Genschere-Technologie
Die Genschere CRISPR/Cas9 wird nicht nur in der Behandlung von Multipler Sklerose und angeborenen Herzerkrankungen eingesetzt, sondern auch in vielen anderen Bereichen der Medizin und Forschung.
Gentherapie bei Morbus Hunter
US-Forscher setzen erstmals Gentherapie mit Gen-Scheren ein. Diese Werkzeuge sollen ein Korrektur-Gen an genau die passende Stelle im Genom eines an Morbus Hunter erkrankten Mannes einsetzen, berichtete das UCSF Benioff Children's Hospital in Oakland. Der schwerkranke 44-jährige Brian Madeux erhielt am Montag bei einer Studie als erster die Infusion. Läuft alles nach Plan, wird das Gen in das Erbgut eingebaut und das bislang fehlende Enzym gebildet.
Krebsforschung
Forscher suchen nach unbekannten Brustkrebsgenen. Jedes Jahr erhalten in Deutschland rund 71.900 Frauen die Diagnose Brustkrebs. Jede zehnte Frau in Deutschland. US-Forscher haben im Labor aus gesunden Epithelien kleinzellige Karzinome der Prostata und der Lunge erzeugt.
Infektionskrankheiten
Mit einem Gene Drive haben Forscher in Großbritannien eine Population von malariaübertragenden Moskitos in einem Labor zerstört.
Genetische Genealogie
Die genetische Genealogie, die Privatpersonen bei der Erstellung eines Familienstammbaums hilft, wird in den USA eingesetzt.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
US-Forscher haben eine Genvariante entdeckt, die vor kardiometabolischen Erkrankungen schützt. Die Mutationen.