Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die weltweit etwa 2,8 Millionen Menschen betrifft, meist schon im jungen Erwachsenenalter. Obwohl es noch keine Heilung für MS gibt, hat die Forschung eine Reihe von wirksamen Behandlungen hervorgebracht, die den Krankheitsverlauf verlangsamen und die Symptome lindern können.
Die historische Entwicklung der MS-Forschung
Es ist erstaunlich, dass die Entdeckung von MS als eigenständige Krankheit erst im 19. Jahrhundert erfolgte, obwohl Symptome bereits im Mittelalter dokumentiert wurden. Der Pariser Neurologe Jean-Martin Charcot verfasste 1868 die erste vollständige Abhandlung über MS und führte die Bezeichnung "sclérose en plaques" ein. Damit wurde der Grundstein für die weitere MS-Forschung gelegt.
In der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts wurde das Wissen über MS entscheidend vorangebracht. 1933 gelang die medizinische Einordnung von MS als Autoimmunerkrankung, die durch Entzündungen im zentralen Nervensystem verursacht wird.
Die 1960er und 70er Jahre brachten bedeutende Entwicklungen in der Diagnose und Therapie von MS hervor. Es wurden diagnostische Liquortests entwickelt, die Messung evozierter Potentiale wurde begonnen und die Computertomographie wurde eingeführt.
Moderne Diagnostik und Therapieansätze
Die MS-Forschung hat in den letzten Jahrzehnten erhebliche Fortschritte gemacht. Der Durchbruch in der Diagnostik gelang 1981 mit dem Einsatz der Kernspintomographie (MRT). In den 1990er Jahren wurden die heutigen Therapien entwickelt - die Langzeitbehandlung mit den Immunmodulatoren Interferon-beta (1993) und Glatirameracetat (1996) zur Verlangsamung des Krankheitsverlaufes.
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Eine internationale Expertengruppe um Ian McDonald schuf 2001 ein neues, einheitliches Diagnoseschema. Die McDonald-Kriterien erhöhen die Zuverlässigkeit der MS-Diagnose und sollen einen noch früheren Therapiebeginn ermöglichen.
In den letzten 5-10 Jahren lieferte die MS-Forschung immer mehr Erkenntnisse über die zugrundeliegenden Krankheitsmechanismen. Es wurde herausgefunden, dass es bei MS nicht nur während der aktiven Schübe, sondern auch in schubfreien Zeiten der Erkrankung zu einer Schädigung und einem Verlust von Nervenfasern und Nervenzellen (Neurodegeneration) kommt.
Aktuelle Forschungsschwerpunkte
Die heutige Forschung zu MS konzentriert sich auf drei Hauptbereiche: Ursachen, Diagnose und Therapie.
Ursachenforschung
Trotz erheblicher Fortschritte bleibt die genaue Ursache von MS weitgehend unbekannt. Die Forschung hat gezeigt, dass sowohl genetische Dispositionen als auch verschiedene Umweltfaktoren als Ursache von MS zusammentreffen. Dazu gehören unter anderem Virusinfektionen, vor allem mit dem Epstein-Barr-Virus, Vitamin-D-Mangel und Rauchen. Das Immunsystem spielt dabei eine zentrale Rolle. Bei MS richtet sich der Abwehrmechanismus fälschlicherweise gegen bestimmte körpereigene Zellen, weshalb es sich um eine Autoimmunerkrankung handelt.
Verbesserte Diagnoseverfahren
In Bezug auf die Diagnose hat die Einführung der MRT-Technologie dazu beigetragen, dass MS heute schneller und präziser diagnostiziert werden kann. Eine frühe Diagnose ist wichtig, damit auch die Therapie möglichst früh beginnen und es zur Symptomlinderung sowie Verlangsamung der Erkrankung kommen kann. Zur Abschätzung des Krankheitsverlaufes gibt es prognostische Faktoren, die unter anderem das Alter bei Erkrankungsbeginn und die Schubdauer einbeziehen und die eher günstig oder eher ungünstig ausgeprägt sein können. Eine weitere Errungenschaft sind Biomarker wie z. B. Serum Neurofilament Light Chain (sNfL), die das Fortschreiten von MS vorhersagen, die Krankheitsaktivität überwachen und das Therapieansprechen beurteilen können.
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Vielfältige Therapieansätze
Die heutigen Medikamente bei MS sind zum einen Steroide bzw. Kortison, um das Entzündungsgeschehen im aktiven Schub zu hemmen, und zum anderen Immunmodulatoren bzw. Immunsuppressiva, die das Krankheitsgeschehen langfristig positiv beeinflussen. Diese werden in drei Wirksamkeitskategorien eingeteilt und je nach Krankheitsverlauf eingesetzt. Wissenschaftliche Erkenntnisse zeigen, dass bei MS mit zunehmendem Alter weniger Entzündung und mehr Neurodegeneration auftritt. Da die hoch effektiven Substanzen der Kategorie 3 ihre Wirkung insbesondere bei hoher Entzündungsaktivität entfalten, werden sie mit dem Alter weniger wirksam, sodass eine Deeskalation hin zu gut verträglichen Substanzen der Kategorie 1 sinnvoll sein kann.
Personalisierte Therapie als Meilenstein
Auf dem Weg zu einer personalisierten Therapie der Multiplen Sklerose (MS) wurde nun ein entscheidender Meilenstein erreicht. Damit habe man ein Instrument, um den Krankheitsverlauf sowie das Ansprechen auf eine Therapie vorherzusagen. Bei der MS handelt es sich um die Krankheit mit tausend Gesichtern, die Symptome und Verläufe können sich ganz unterschiedlich darstellen. Kein Wunder also, dass auch die Therapien oft ganz unterschiedlich anschlagen.
Das Wissen über genetisch-molekularen Grundlagen von Erkrankungen bildet die Basis einer personalisierten Therapie, wie sie bereits Eingang in die Onkologie gefunden hat. Brustkrebs, beispielsweise, ist nicht gleich Brustkrebs und wird auch nicht immer identisch behandelt. Stattdessen werden Therapien je nach Vorliegen einer bestimmten Genmutation oder speziellen Immunsignatur ausgewählt und sind auch nur bei bestimmten Subtypen der Erkrankung erfolgsversprechend.
Mit einer aktuellen Arbeit aus Münster kann nun auch die Behandlung der Multiplen Sklerose diesen wichtigen Schritt in Richtung Personalisierung gehen. Bereits anhand der klinischen Symptomatik werden zwei Erkrankungsformen der MS unterschieden: Am häufigsten - mit etwa drei Viertel aller Betroffenen - ist die schubförmig remittierende MS. Es kommt zu Krankheitsschüben, bei denen sich bestehende Symptome verschlechtern oder neue hinzukommen, diese sich aber nach dem Schub teilweise zurückbilden. Den weitaus kleineren Teil machen progrediente Formen aus, bei denen es nicht zu Schüben kommt, sondern die Erkrankung kontinuierlich voranschreitet. Oft geht die schubförmige MS im Verlauf der Erkrankung in eine solche progrediente Multiple Sklerose über. In Deutschland leben etwa 250.000 Menschen mit einer MS - und fast 190.000 haben davon die schubförmige Form. Doch auch innerhalb dieser Gruppe gibt es eine große Heterogenität: Das Spektrum der Symptome ist breit, auch die Dauer zwischen den Schüben. Bei einigen bilden sich die Symptome nach den Schüben vollständig zurück, bei anderen bleiben sie ganz oder teilweise bestehen. Auch scheinen die Therapien nicht bei allen Betroffen gleichermaßen wirksam zu sein.
Immunologische Endophänotypen der MS
Aus einer prospektiven, multizentrischen Kohorte von mehr als 1.200 therapienaiven Patienten mit früher MS (≤2 Jahre nach Krankheitsbeginn) wurden bei 309 Betroffenen periphere Blutmonozyten (PBMCs) und Serum analysiert. Diese Proben wurden einer hochdimensionalen Charakterisierung peripherer Immunsignaturen unterzogen, indem multiparametrische Durchflusszytometrie und Proteomik kombiniert wurden. Im Ergebnis konnte drei immunologische Endophänotypen der frühen MS identifiziert werden. Jeder der drei Subtypen zeigte ein unterschiedliches Muster zellulärer Signaturen und spezifische Merkmale der Immunzell-Kompartimente. Endophänotyp 1 ging mit erhöhten Anteilen von CD4-Gedächtniszellen einher, die T-Helfer-17 (TH17)-assoziierte Zytokine produzieren, während im Endophänotyp 3 Veränderungen in den CD8 T-Zellen dominierten. Endophänotyp 1 war mit erhöhten Anzeichen frühzeitiger struktureller Schäden und Behinderungsprogression verbunden und wurde entsprechend als degenerativer Endophänotyp bezeichnet, während Endophänotyp 3 durch eine hohe entzündliche Krankheitsaktivität gekennzeichnet war (entzündlicher Endophänotyp). Endophänotyp 2 zeigte hingegen kaum Marker struktureller Schädigungen oder der Neuroinflammation, ausgeprägter waren aber Veränderungen im NK-Zell-Kompartiment.
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Das Vorhandensein der drei immunologischen Endophänotypen wurde in einer unabhängigen Validierungskohorte von 232 MS-Patienten bestätigt. Die Studie zeigte auch, dass sich MS-Standard-Immuntherapien in ihrer Fähigkeit unterscheiden, Immunsignaturen zu verändern, die mit jedem der drei Endophänotypen verbunden sind. Man habe damit ein praktisches Instrument, um den Krankheitsverlauf sowie das Ansprechen auf eine Therapie vorherzusagen.
Aktuelle Entwicklungen und Therapieinnovationen
Anlässlich des Welt-Multiple-Sklerose-Tags am 30. Mai hat Professor Dr. Sven Meuth, MS-Experte und Leiter der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Düsseldorf, fünf wichtige Erkenntnisse des letzten Jahres zusammengefasst.
MS-Langzeitbehandlung mit Ocrelizumab
Ocrelizumab (Ocrevus®) war 2018 der erste B-Zell-depletierende Antikörper, den die EMA zur Behandlung von Multipler Sklerose zugelassen hat. Mittlerweile gibt es zwei weitere: Ofatumumab in Kesimpta® und Ublituximab in Briumvi®. Allerdings ist Ocrelizumab bislang der einzige B-Zell-Antikörper, den Neurologen - neben schubförmiger MS - auch bei primär progredienter MS anwenden dürfen. Die beiden anderen Antikörper haben lediglich eine Zulassung bei schubförmiger MS.
Zehn-Jahres-Daten zu Ocrelizumab zeigen, dass eine früher begonnene Therapie mit Ocrelizumab zu besseren Langzeitergebnissen führt (Schubratenreduktion und weniger Behinderungen). Zudem habe eine frühzeitige Gabe von Ocrelizumab motorische Funktionen gesichert, die sonst später nicht wiedergewonnen wurden. Alle diese Daten beziehen sich lediglich auf Patienten mit schubförmiger MS. Die schwelende ZNS-Entzündung bei an primär progredienter MS Erkrankten kann der Antikörper hingegen - trotz Zulassung - nur unzureichend adressieren, da er nicht ins ZNS penetriert.
BTKI zur Unterdrückung der ZNS-Entzündung
Eine neue Substanzklasse - die BTKI (Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren) - kommt ins Spiel. Derzeit laufen Phase-3-Studien, aktuell ist noch kein BTKI bei MS zugelassen. Als „kleine Moleküle“ (small molecules) schaffen sie, was Antikörpern nicht gelingt: Sie kommen ins ZNS und sollen dort B-Zellen, denen eine wesentliche Rolle in der Pathogenese bei MS zugeschrieben wird, hemmen und „weitere Immunzellen modifizieren, wie die Mikroglia im Gehirn".
Allerdings verfehlte Evobrutinib in zwei Phase-3-Studien den primären Endpunkt, da der BTKI die jährliche Schubrate nicht besser reduzierte als Teriflunomid (Aubagio®). Daraus werde abgeleitet, erklärt die DGN, dass „positive Therapieeffekte mit klassischen Studiendesigns vermutlich gar nicht mehr gezeigt werden können“. Der Grund sei, dass die Schubraten heute durch die Therapiefortschritte des letzten Jahrzehnts schon zu gering seien, um eine weitere signifikante Reduktion zu zeigen. „Für die Zukunft ist daher zu überdenken, ob die Schubrate tatsächlich einen geeigneten primären Endpunkt darstellt, wenn das eigentliche Therapieziel die Reduktion langfristiger Behinderung ist“, erklärt Meuth.
CAR-T-Zellen bei MS
Neben BTKI sind CAR-T-Zellen derzeit ein Thema bei MS. Wir kennen CAR-T-Zellen aus der erfolgreichen Therapie maligner Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems. Zunehmend untersuchen Wissenschaftler auch, wie wirksam CAR-T-Zellen bei Autoimmunerkrankungen sind, z. B. bei Myasthenia gravis. Im Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) haben zwei MS-Patienten im Rahmen eines individuellen Heilversuchs nun ebenfalls eine CAR-T-Zelltherapie erhalten (CD19-CAR-T-Zellen). Das Sicherheitsprofil war akzeptabel und es zeigten sich laborchemisch Hinweise auf eine erfolgreiche Entzündungskontrolle. Das Problem sind der DGN zufolge die potenziellen Nebenwirkungen: Das Immunsystem werde bei einer CAR-T-Zellbehandlung so massiv aktiviert, dass es zu einer gefährlichen generalisierten, systemischen Entzündungsreaktion kommen könne (Zytokin-Release-Syndrom).
Identifizierung von Risiko-Genen
Nach Analyse prähistorischer menschlicher Knochenproben aus der ganzen Welt habe man, wie die DGN berichtet, MS-Risiko-Gene verglichen. Das MS-Risiko sei vor etwa 5.000 Jahren mit Völkerwanderungen aus der pontisch-kaspischen Steppe nach Europa gebracht worden, wobei die MS-Gene auf den Chromosomen in der Nähe zu immunologischen Genvarianten lägen. Diese hätten früher einen Vorteil bei der Immunabwehr gegen bestimmte Erreger geschaffen, heute führe eine Überaktivierung zur Erhöhung des MS-Risikos.
Medikamente für schubförmige und progredienter MS
Für Patientinnen und Patienten mit schubförmig verlaufender Erkrankung stehen mehrere Medikamente zur Verfügung, die den Angriff des Immunsystems auf die Nervenzellen abschwächen. Bei akuten Schüben können u.a. Cortison-Präparate die Symptome dämpfen. Zu den schon am längsten verfügbaren Basistherapeutika zählen die Betainterferon-Präparate und das synthetische Peptidgemisch Glatirameracetat; sie alle müssen regelmäßig gespritzt werden. Schlägt eins dieser Basistherapeutika an, kann das etwa ein Drittel bis die Hälfte aller neuen Schübe verhindern und die Schwere vermindern. Das Spritzen allerdings fällt manchen Patienten schwer; und die Mittel wirken nur bei rund 70% der Patienten. Etliche Patienten erleben auch belastende Nebenwirkungen wie grippeähnlichen Symptome durch die Basistherapie mit diesen Mitteln. Schon seit 2011 kamen aber auch Basistherapeutika in Tablettenform heraus, mit den Wirkstoffen Fingolimod, Siponimod, Ponesimod, Ozanimod, Teriflunomid, Dimethylfumarat und Cladribin.
Für Patienten mit primär-progredienter MS (PPMS) gab es lange Zeit trotz intensiver Forschung kein zugelassenes Basis-Medikament. Im Jahr 2018 kam erstmals ein solches Medikament heraus; das Präparat enthält den Antikörper Ocrelizumab und kann die Krankheitsaktivität dämpfen. Besonders bei jüngeren Betroffenen mit kürzerer Erkrankungsdauer und nachweisbarer Krankheitsaktivität kann das Fortschreiten der Erkrankung durch die Behandlung mit Ocrelizumab gebremst werden.
Der Weg zur vollständigen Krankheitskontrolle
Innerhalb der letzten zwanzig Jahre verschiebt sich der Fokus der MS-Therapie. Während zur Hochzeit der Interferon-Behandlungen hauptsächlich die Schubrate verringert werden soll, ist das Ziel heutzutage die Freiheit von Krankheitsaktivität. „No evidence of disease activity“ (NEDA) setzt eine umfassende Krankheitskontrolle voraus und beinhaltet Kriterien wie keinen Schub, keine Behinderungsprogression und keine neuen MRT-Herde.
Das große Portfolio an effektiven Wirkstoffen auf dem Markt ermöglicht es, die MS so zu kontrollieren, dass MS-Erkrankte lange Zeit schub- und symptomfrei bleiben können. Der Weg dahin ist jedoch sehr individuell und es braucht Marker, um vorhersagen zu können, welchen spezifischen Verlauf die jeweilige MS-Erkrankung voraussichtlich nehmen wird.
Die Rolle des Patienten in der Therapie
Ein großer Schritt in der MS-Therapie ist auch der Wandel der Patientenrolle. MS-Erkrankte sind heutzutage stärker in die Therapieentscheidung eingebunden. Damit einher geht eine neue Verantwortung, sich zu informieren.
Die MS-Landschaft ist in diesem Zusammenhang ein Vorreiter, was auch an den Spezifika der Krankheit liegt: Sie betrifft in der Regel junge Menschen in einer Phase ihres Lebens, in der viele Weichen gestellt werden. Diese Zielgruppe informiert sich gut und umfassend, unter anderem mittels moderner Medien.
Zukünftige Entwicklungen und Forschungsperspektiven
Eines der wichtigsten Forschungsziele ist es, die Ursachen von MS besser zu verstehen, damit eines Tages Heilungsmöglichkeiten entwickelt werden können. Ein weiterer Schwerpunkt der zukünftigen MS-Forschung ist die personalisierte Medizin. Schließlich könnten neue Technologien wie künstliche Intelligenz (KI) und maschinelles Lernen genutzt werden, um große Mengen von Daten zu analysieren und neue Erkenntnisse über MS zu gewinnen. Auch die Weiterentwicklung von Bildgebungstechnologien und die Nutzung von virtuellen Realitäten könnten zu künftigen Meilensteinen der MS-Forschung beitragen.
Die Forschung entwickelt sich derzeit in mehreren vielversprechenden Richtungen weiter - mit dem Ziel, die Erkrankung früher zu erkennen, gezielter zu behandeln und deren Fortschreiten möglichst zu verhindern. Ein zentrales Innovationsfeld sind Biomarker wie das Neurofilament-Leichtkettenprotein (NfL). Ein einfacher Bluttest kann NfL-Werte erfassen und so frühzeitig Krankheitsaktivität anzeigen - oft noch vor sichtbaren MRT-Veränderungen - und damit eine individuellere Therapieüberprüfung ermöglichen.
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