Eine Entzündung des Herzbeutels (Perikarditis) ist, früh entdeckt, gut zu behandeln. Bleibt sie jedoch unentdeckt, kann sie lebensbedrohlich sein. In einigen Fällen klingt sie ab und kehrt nach einigen Monaten wieder. Forschende aus Italien und Deutschland haben nun einen neuen Zusammenhang für eine solche rezidivierende Perikarditis entdeckt. Im Mittelpunkt steht dabei ein körpereigener Stoff, der entzündungshemmende Vorgänge im Körper unterbindet.
Was ist Perikarditis?
Eine Perikarditis ist eine Entzündung des Herzbeutels, des Gewebes, das unser Herz umgibt. Betroffene spüren oft einen stechenden Schmerz in der Brustgegend, der auch in Arme, Bauch und Schultern ausstrahlen kann. Manchmal wird sie mit einem Herzinfarkt oder einer Angina pectoris verwechselt.
In seltenen Fällen kann eine Perikarditis nach erfolgreicher Behandlung der akuten Erkrankung als rezidivierende Perikarditis nach einigen Monaten erneut auftreten.
Neue Erkenntnisse aus Italien und Deutschland
Forschende aus Italien und Deutschland haben nun einen Zusammenhang beobachtet, der erklären könnte, weshalb es bei manchen Patientinnen und Patienten der ohnehin seltenen Perikarditis (rund 30 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr in Deutschland) zu einem erneuten Aufflammen der Krankheit kommt.
„Wir haben Proben von 142 Patientinnen und Patienten mit Perikarditis aus der italienischen PERIPLO-Studie untersucht. Bei mehr als der Hälfte derjenigen, die eine aktive Perikarditis hatten, konnten Antikörper nachgewiesen werden, die den Antagonisten des Interleukin-1-Rezeptors (IL-1Ra) blockieren“, berichtet Prof. Lorenz Thurner, Arbeitsgruppenleiter im Jose-Carreras-Center und leitender Oberarzt der Klinik für Innere Medizin I am Universitätsklinikum des Saarlandes.
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Interleukin-1 ist ein Bestandteil des Immunsystems, der Entzündungsreaktionen fördert, mit dem der Körper auf eindringende Feinde wie Viren und Bakterien reagieren kann. Wird nun der Antagonist dieses Interleukin-1 unterdrückt, stehen dem entzündungsfördernden Botenstoff buchstäblich alle Türen offen.
„Denn indem der betreffende Antikörper die natürliche Balance zwischen Entzündungsreaktion und deren Hemmung stört, fördert er auf diese Weise eine erneut auftretende Perikarditis“, so Priv.-Doz. Christoph Kessel von der Universität Münster.
Die Forscher konnten in der PERIPLO-Studie einige Patienten auch über einen längeren Zeitraum beobachten und sowohl den Krankheitsverlauf als auch den Antikörperstatus verfolgen.
Multiple Sklerose (MS) und ihre Behandlung
Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung, die das Zentralnervensystem befällt. Bei MS greift das Immunsystem fälschlicherweise die Schutzschicht (Myelin) rund um die Nervenstränge an, was zu einer Entzündung führt.
LEMTRADA enthält den Wirkstoff Alemtuzumab, der zur Behandlung einer bestimmten Form der Multiplen Sklerose (MS) bei Erwachsenen, die als schubförmig-remittierende Multiple Sklerose (RRMS) bezeichnet wird, angewendet wird. LEMTRADA heilt MS nicht, kann aber die Anzahl an Schüben der MS senken. Es kann auch dabei helfen, dass sich einige der Anzeichen und Symptome der MS verlangsamen oder zurückbilden.
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LEMTRADA reguliert das Immunsystem, um seine Angriffe auf das Zentralnervensystem zu begrenzen.
Autoimmunerkrankungen und kardiale Beteiligung
Autoimmunerkrankungen haben eines gemeinsam: dass bestimmte körpereigene Substanzen oder Strukturen vom Immunsystem fälschlicherweise als fremd angesehen und angegriffen werden. Zwar unterscheiden sich die einzelnen Krankheiten darin, welche Gewebearten das Ziel der selbstzerstörerischen Attacken sind und wie diese genau ablaufen.
Auch bei bisher asymptomatischen Patienten treten gelegentlich kardiale Beteiligungen der Grunderkrankung auf, die meist mit einer relevanten Verschlechterung der Prognose einhergehen. Aktuell gibt es keine Studiendaten dazu, ob auch unabhängig vom klinischen Verdacht ein kardiales Screening bei immunologischen Erkrankungen grundsätzlich sinnvoll ist. Die Arbeitsgruppe für Myokardiale und Perikardiale Erkrankungen der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie empfiehlt jedoch in ihrem Konzeptpapier, dass bei Patienten mit geringstem klinischem Verdacht auf eine kardiale Beteiligung im Rahmen einer immunologischen Erkrankung ein umfassendes kardiologisches Screening erfolgen sollte. In diesem Fall wird eine Intensivierung der immunmodulatorischen bzw. immunsuppressiven Therapie empfohlen, wenngleich dazu bisher meist nur Daten aus unkontrollierten Studien oder Registern vorliegen.
Klinische Hinweise auf eine kardiale Beteiligung reichen von Palpitationen, nicht anderweitig erklärbarer Dyspnoe, thorakalen Schmerzen mit und ohne Troponinerhöhung, Arrhythmien, Synkopen bis hin zum fulminanten kardialen Schock und plötzlichen Herztod. Da immunologische Erkrankungen häufig mit dem vorzeitigen Auftreten einer koronaren Herzkrankheit (KHK) assoziiert sind, sollte der Ausschluss einer ischämischen Genese mittels invasiver und nichtinvasiver Diagnostik erfolgen.
Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf myokardiale Beteiligung
Bei allen Patienten mit Verdacht auf eine kardiale Beteiligung im Rahmen einer immunologischen Erkrankung sollte eine Echokardiografie erfolgen. Für Patienten mit Lupus erythematodes konnte gezeigt werden, dass sich die Methode der Speckle-Tracking-Echokardiografie zum frühen Nachweis einer linksventrikulären Dysfunktion eignet. In unklaren Fällen und wenn der Verdacht auf eine Myokarditis oder eine myokardiale Infiltration besteht, kann eine Untersuchung mittels Kardio-MRT erwogen werden. Insbesondere beim Nachweis einer Myokarditis ist dabei nach den überarbeiteten Lake-Louise Kriterien der Nachweis eines Myokardödems (T2-Wichtung) oder einer Myokardschädigung (z. B. T1-Wichtung, oder Gadolinium-late-Enhancement) von besonderer Bedeutung. Die Sensitivität der Untersuchung ist jedoch abhängig vom klinischen Beschwerdebild des Patienten, mit der höchsten Sensitivität bei Patienten mit infarktähnlichen Symptomen.
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Zur Darstellung von Entzündungsregionen, z. B. bei der Sarkoidose, eignet sich vor allem die Positronenemissionstomografie (PET). Für den Nachweis einer spezifischen Organbeteiligung bzw. für die Diagnosestellung der zugrunde liegenden systemischen Immunerkrankung kann eine Endomyokardbiopsie (EMB) von entscheidender Bedeutung sein. Insbesondere bei der eosinophilen Myokarditis, der Sarkoidose und der Riesenzellmyokarditis ist der histopathologische Befund häufig von entscheidendem Wert für die Therapieentscheidung. Bei diesen nichtinfektiösen Myokarditiden sollte eine immunsuppressive Therapie nach Ausschluss relevanter Kontraindikationen wie z. B. extrakardialer Infektionen oder einer malignen Erkrankung in Erwägung gezogen werden.
Spezifische Autoimmunerkrankungen und ihre kardialen Auswirkungen
Lupus Erythematodes (SLE)
Bei über 50 % aller Patienten mit einem Lupus erythematodes tritt im Laufe der Erkrankung eine kardiale Beteiligung auf, die alle Strukturen des Herzens betreffen kann, wobei eine Perikarditis am häufigsten ist. Bei 3-9 % aller Patienten tritt eine Lupusmyokarditis auf. Die unspezifische klinische Präsentation macht die Diagnosestellung schwierig, insbesondere wenn der zugrunde liegende SLE noch nicht gesichert wurde und andere mögliche Ursachen für eine kardiale Schädigung vorliegen. Man geht davon aus, dass die SLE-Myokarditis immunkomplexvermittelt ist, da in Autopsien und EMB granuläres Komplement und Immunglobulinablagerungen nachgewiesen werden konnten.
Die Behandlung der SLE-Myokarditis erfordert in der Regel eine Behandlung mit einer Methylprednisolon-Stoßtherapie, gefolgt von einer Kombination aus oralen Kortikosteroiden und immunsuppressiven Medikamenten wie Azathioprin, Cyclophosphamid oder intravenöser Immunglobuline (IVIG).
Die Antimalariamittel (AM) Chloroquin und Hydrochloroquin stellen eine wichtige Säule der SLE-Therapie dar, führen jedoch in einigen Fällen zur Entwicklung einer AM-Kardiomyopathie, unter dem Bild einer hypertroph-restriktiven Kardiomyopathie mit oder ohne Reizleitungsstörungen. Daher sollten kardiale Biomarker wie Troponin und NT-pro-BNP bei Patienten mit einer AM-Langzeittherapie regelmäßig kontrolliert werden, da deren Anstieg ein (unspezifischer) Hinweis auf eine AM-Kardiomyopathie sein kann. In diesem Fall sollte die Therapie beendet werden. Den Goldstandard zum Nachweis der AM-Kardiomypathie stellt die Myokardbiopsie dar.
Der SLE stellt per se einen unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung einer kardiovaskulären Erkrankung dar. Dazu tragen klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren, jedoch auch lupusspezifische Risikofaktoren wie eine chronische Entzündung, Phospholipidantikörper, Immunkomplexablagerungen und Nebenwirkungen der eingesetzten Therapie bei.
Bei SLE-Patienten besteht zum einen im Rahmen der Grunderkrankung selbst, die mit einer primären Immunschwäche assoziiert sein kann, und zum anderen als Therapiefolge der immunsuppressiven Behandlung, die zu einer sekundären Immunschwäche führt, ein deutlich erhöhtes Risiko für Infektionen.
Systemische Sklerose (SSc)
Bei der systemischen Sklerose (SSc) handelt es sich um eine heterogene Autoimmunerkrankung des Bindegewebes, die durch Störungen des angeborenen und des erworbenen Immunsystems, Gefäßverletzungen und Fibroblastenreaktivität gekennzeichnet ist und neben anderen Organen auch das Herz betreffen kann.
Die kardiale Beteiligung kann lange subklinisch bleiben, in späteren Stadien treten jedoch mit einer Prävalenz von 15-35 % kardiale Symptome auf. Die Herzbeteiligung bei der SSc kann alle kardialen Strukturen betreffen und ist mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet, so sind 31 % aller Todesfälle mit einer kardialen Beteiligung assoziiert. Dabei kann die kardiale Funktionsstörung eine direkte Folge der SSc sein oder sekundär als Folge einer pulmonalen Hypertonie, einer interstitiellen Lungenfibrose oder eines Nierenversagens auftreten. Zudem fördert die SSc die Entwicklung von Atherogenese, einer mikrovaskulären Ischämie sowie einer Myokardhypertrophie und -fibrose, was wiederum zu einer myokardialen Dysfunktion führen kann.
Einige Studien zeigen eine Prävalenz der linksventrikulären diastolischen Funktionsstörung von bis zu 60 % sowie eine Korrelation mit der Dauer der Erkrankung. Der Nachweis einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfunktion (HFpEF) erfordert fortgeschrittene echokardiografische Methoden, wie zum Beispiel einen Gewebedoppler und die Strain-Analyse mit der Speckle-Tracking Echokardiografie.
Das Kardio-MRT stellt aktuell die beste nichtinvasive diagnostische Methode dar, mit der zwischen akuter und chronischer Myokarditis unterschieden werden kann. Das myokardiale T1-Mapping und die Quantifizierung des extrazellulären Volumens stellen dabei potenzielle neue Biomarker zur Abschätzung der kardialen Fibrose im Sinne einer Risikostratifizierung dar. Zudem konnte gezeigt werden, dass das T2-Verhältnis und das Late-Enhancement als unabhängiger Prädiktor von Rhythmusstörungen genutzt werden können.
Vorhofflimmern und Vorhofflattern sowie supraventrikuläre paroxysmale Tachykardien treten in 20-30 % und ventrikuläre Rhythmusstörungen in 67 % der SSc-Fälle auf. Die häufig auftretende QTc-Verlängerung gilt als größter Risikofaktor für lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien. Diese können die erste Manifestation einer kardialen Beteiligung darstellen. Maligne ventrikuläre Tachykardien sind mutmaßlich für das hohe Risiko eines plötzlichen Herztodes (21-54 %), insbesondere bei der kutanen Form, verantwortlich.
Die pulmonale Hypertonie gilt als häufige und schwerwiegende Komplikation der SSc, sodass sie unbedingt ausgeschlossen werden sollte. Die Patienten mit einer pulmonalen Hypertonie sollten entsprechend ihres Risikoprofils kategorisiert und behandelt werden.
Die klinischen und paraklinischen Hinweise auf eine Myokarditis ähneln denen beim SLE und beinhalten einen nichterklärten, mehr als 3fachen Anstieg der Kreatininkinase oder des Troponins, den Nachweis einer systolischen und/oder diastolischen linksventrikuläre Dysfunktion und nichtischämietypische abnormale myokardiale Befunde im Kardio-MRT. Dabei gilt das Kardio-MRT als beste nichtinvasive Diagnostikmethode einer Myokarditis im Rahmen der SSc, die auch eine Differenzierung zwischen akuter und chronischer Myokarditis ermöglicht.
Bei Verdacht auf eine Autoimmunmyokarditis bei SSc mit negativem Virusnachweis erfordert den Einsatz einer immunsuppressiven Therapie, während Herzinsuffizienz, Arrhythmien und Leitungsstörungen entsprechend den entsprechenden ESC-Leitlinien therapiert werden sollten.
Sarkoidose
Die Sarkoidose ist eine inflammatorische granulomatöse Multisystemerkrankung, die vermutlich bei Vorliegen einer genetischen Prädisposition durch externe Stimuli ausgelöst werden kann. In etwa jedem 10. Fall tritt eine klinisch manifeste kardiale Beteiligung auf, die besonders häufig mit Manifestationen von ZNS, Haut und Augen vergesellschaftet ist. In autoptischen Studien wurde jedoch sogar in bis zu 30 % der Fälle eine kardiale Beteiligung nachgewiesen.
Die Diagnose der Grunderkrankung basiert auf klinischen und paraklinischen Befunden und wird vom histologischen Nachweis nichtnekrotisierender Granulome unterstützt, die in allen Strukturen des Herzens zu finden sein können, aber vor allem das Myokard des linken Ventrikels und das Reizleitungssystem betreffen.
Bereits asymptomatische Patienten mit kardialer Beteiligung scheinen ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod zu haben. An eine kardiale Manifestation muss gedacht werden, wenn Patienten mit einer bekannten Sarkoidose Leitungsblockaden, Tachyarrhythmien, eine Herzinsuffizienz, eine Perikarditis oder eine dilatative Kardiomyopathie entwickeln.
Bei Verdacht auf eine kardiale Beteiligung sollte eine nichtinvasive kardiale Diagnostik erfolgen. Langzeit-EKG und Echokardiografie zeigen häufig auffällige Befunde, die aber wenig spezifisch sind. Kardio-MRT und PET spielen eine entscheidende Rolle bei der Diagnosestellung und dienen insbesondere in Form einer kombinierten PET-MRT-Untersuchung dem Nachweis einer aktiven kardialen Sarkoidose und der Abgrenzung von chronischen Narben. Im Rahmen einer PET-CT Untersuchung zum Nachweis einer systemischen Sarkoidose sollte auch eine kardiale Beteiligung untersucht werden.
Perikarditis im Rahmen von rheumatologischen Systemerkrankungen
Eine Perikarditis kann im Rahmen verschiedener rheumatologischer Erkrankungen auftreten (z. B. systemischer Lupus erythematodes, systemische Sklerose, rheumatoide Arthritis oder im Rahmen von autoinflammatorischen Syndromen). Die Beteiligung des Perikards kann bei diesen Erkrankungen symptomatisch (Perikarditis bzw. symptomatischer Perikarderguss) oder asymptomatisch (meist kleiner Perikarderguss) verlaufen. Im Allgemeinen spiegelt die Perikarditis den Aktivitätsgrad der Grunderkrankung wider, tritt jedoch auch selten isoliert als Erstsymptom auf.
Neben autoimmunen Krankheitsbildern sind v. a. Infektionen (insbesondere viraler Genese), aber auch das Postperikardektomiesyndrom, metabolische Störungen, Neoplasien, Traumata oder medikamentös toxische Ursachen als Perikarditisäuslöser möglich.
Akute und rekurrierende Perikarditis
Komplizierend kann in ca. 15 % der Fälle mit akuter Perikarditis auch das Myokard im Sinne einer Perimyokarditis beteiligt sein. Insgesamt hat das Erkrankungsbild der akuten Perikarditis jedoch eine gute Prognose und heilt bei den meisten Patienten ohne kardiale Folgeschäden vollständig aus. Allerdings steigt die Rezidivrate nach der ersten Episode um bis zu 50 %, insbesondere bei Patienten, die mit Steroiden vorbehandelt wurden.
Von der akuten Perikarditis ist das Krankheitsbild der rekurrierenden Perikarditis (RP) abzugrenzen. Die RP ist über den Nachweis eines Perikarditisrezidivs nach Auftreten einer akuten Perikarditis und zwischenzeitlich symptomfreiem Intervall von 4 bis 6 Wochen definiert. In ca. 80 % der Fälle einer rekurrierenden Perikarditis lässt sich keine Krankheitsursache ermitteln, weshalb der Begriff idiopathische rekurrierende Perikarditis (IRP) verwendet wird.
Da eine Perikarditis, wie bereits erwähnt, im Rahmen von rheumatologischen Systemerkrankungen auftreten kann, sollten insbesondere in diesen Fällen eine entsprechende Systemanamnese sowie ggf. eine ergänzende immunserologische Testung zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung erfolgen.
Insbesondere autoinflammatorischen Syndrome wie das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) und das TNF-Rezeptor-assoziierte periodische Syndrom (TRAPS) können mit einer Perikarditis einhergehen. Einige Autoren empfehlen eine TRAPS-Testung bei positiver Familienanamnese für eine IRP, da familiäre Häufungen bei unvollständigen TRAPS-Phänotypen mit Mutationen niedriger Penetranz beschrieben wurden.
Pathophysiologie und Therapie der IRP
Die Pathophysiologie der IRP ist bisher nicht vollständig aufgeklärt. Autoimmunologische und autoinflammatorische Prozesse scheinen jedoch eine wesentliche Rolle zu spielen. Hinweise hierfür fanden sich in einer Kohorte von 55 griechischen Patienten mit IRP. Ein weiterer Hinweis für das Vorhandensein einer autoimmunologischen Komponente ist das häufige Vorkommen von ANA, welche in einer Studie bei 43,3 % der IRP-Patienten nachgewiesen werden konnten.
Bezüglich der proinflammatorischen Zytokine, die an der Pathogenese der Perikarditis beteiligt sind, gibt es nur wenige Daten. Eine kleine Studie zeigte, dass bei Patienten mit autoreaktiver Perikarditis erhöhte Interleukin-6-Spiegel in der Perikardflüssigkeit nachweisbar waren.
Zur Erstlinientherapie der akuten und rezidivierenden Perikarditis werden NSAR eingesetzt. Es wird empfohlen NSARs bis zum Abklingen der Symptome und Normalisierung der Entzündungsmarker einzusetzen. Der antiinflammatorische Wirkmechanismus von Colchicin ist zentral für die Überlegung, dass die IRP Merkmale einer autoinflammatorischen Erkrankung trägt: Colchicin beeinflusst direkt und indirekt die Regulation von autoinflammatorischen Zytokinsignaturen. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Colchicin nachweislich die Behandlungsdauer einer IRP verkürzt, die Remissionsdauer verlängert und das Rezidivrisiko um ca. 50 % senkt.
Kortikosteroide können bei akuter und rezidivierender Perikarditis eingesetzt werden. Allerdings sind insbesondere hohe Dosen mit einem erhöhten Rezidivrisiko assoziiert und sollten daher vermieden werden. Für Patienten, bei denen NSAR und/oder Colchicin nicht ausreichend wirksam oder kontraindiziert sind, können niedrigere Prednisolon-Dosen eingesetzt werden.
Zur steroidsparenden Therapie kann Azathioprin eingesetzt werden. Ebenfalls können bei refraktärer IRP intravenöse Immunglobuline (IVIG) eingesetzt werden. Die beste Studienlage für die Tertiärtherapie der IRP liegt für den Interleukin-1(IL-1)-Rezeptorantagonisten Anakinra vor. Erste Daten gibt es ebenfalls für weitere IL-1-Antagonisten: In einer kleinen Fallserie berichteten Kougkas et al. über den erfolgreichen Einsatz von Canakinumab zur Behandlung von 3 IRP-Fällen.
Bei unzureichender pharmakotherapeutischer Therapie kann eine Perikardektomie in Erwägung gezogen werden.
Fallbeispiel
Ein 67-jähriger Patient mit idiopathischer rekurrierender Perikarditis beklagte Thoraxschmerzen mit Fieber. Bildmorphologisch sah man einen Perikarderguss von bis zu 1,6 cm. Der Patient hatte insgesamt 3 IRP-Episoden in 8 Monaten (initial sogar mit beidseitiger Pleuritis). Laborchemisch zeigten sich im Schub eine CRP-Erhöhung von bis zu 302,9 mg/l (normal <5 mg/l) und ein erhöhtes Serumamyloid A von 1540 mg/l (normal <6,4 mg/l). Die Autoimmunserologie (RF, ACPA, ANA, ENA, ANCA) war unauffällig. Mittels PET-CT konnte ein weiterer Entzündungsfokus oder solitäres Malignom ausgeschlossen werden.
Bei unzureichender Wirksamkeit von Ibuprofen, Colchicin und Prednisolon erfolgte eine Umstellung auf den IL-1-Rezeptorantagonist Anakinra 100 mg s.c. täglich. Hierunter zeigte sich ein promptes klinisches, laborchemisches und sonographisches Therapieansprechen. Bei anhaltender Symptomfreiheit wurde Anakinra nach 6 Monaten abgesetzt.
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