Die Behandlung von Depressionen hat in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte gemacht, insbesondere durch das Verständnis und die Anwendung von Substanzen, die auf das Glutamatsystem wirken. Eine solche Substanz ist Ketamin, das ursprünglich als Anästhetikum eingesetzt wurde, aber nun auch in der Behandlung von schweren Depressionen eine Rolle spielt. Dieser Artikel beleuchtet die Wirkungsweise von Ketamin und seinen Metaboliten, die klinische Anwendung, die potenziellen Risiken und Vorteile sowie alternative Therapieansätze.
Einführung
Depressionen sind eine weit verbreitete und beeinträchtigende Erkrankung, die den Lebensalltag der Betroffenen maßgeblich beeinflusst. Traditionelle Antidepressiva, die auf die Monoamin-Mangel-Hypothese abzielen, sind oft suboptimal, da sie bei vielen Patienten keine Wirkung zeigen und eine verzögerte Wirkung haben. Ketamin, das auf das Glutamatsystem wirkt, bietet eine neue Möglichkeit in der Therapie von Depressionen darstellen.
Der Wirkmechanismus von Ketamin
Ketamin blockiert die sogenannten NMDA-Rezeptoren im Gehirn. Neben der Wirkung am NMDA-Rezeptor wirkt Ketamin auch über eine Hemmung der Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahme. Es verändert die glutamaterge Signalübertragung, wobei es unter anderem zur verstärkten Aktivierung von post-synaptischen AMPA-Rezeptoren kommt. Über verschiedene intrazelluläre Mechanismen kommt es überdies zu einer erhöhten Freisetzung des Proteins „Brain-derived neurotrophic factor“ (BDNF), welches die Bildung von neuen Synapsen (Synaptoneogenese) stimuliert. Ketamin ist eine Substanz, die zum einen regulierend auf die neurotransmittervermittelte Rezeptoraktivität einwirkt und zum anderen neuroplastische Prozesse hervorruft, welche eine Neuverknüpfung von Nervenzellen bewirken -ein Wirkmechanismus, der sich deutlich von dem der derzeit zugelassenen oralen Antidepressiva unterscheidet.
Der Metabolit (2R,6R)-Hydroxynorketamin
Die antidepressive Wirkung von Ketamin wird hauptsächlich seinem Metaboliten (2R,6R)-Hydroxynorketamin zugeschrieben. Dieser Metabolit blockiert nicht den NMDA-Rezeptor, sondern aktiviert eine andere Gruppe von Glutamat-Rezeptoren mit der Bezeichnung AMPA. Dies ist eine wichtige Erkenntnis, da frühere Annahmen davon ausgingen, dass die NMDA-Rezeptorblockade für die antidepressive Wirkung verantwortlich ist.
Klinische Anwendung von Ketamin
Ketamin darf zur Behandlung von Depressionen allerdings nur eingesetzt werden, wenn Patient:innen unter einer schweren Depression leiden und weder Psychotherapie noch Medikamente oder Elektrokonvulsionstherapie das Leiden lindern konnten, die Patient:innen also gemeinhin als austherapiert eingestuft werden. Intravenös verabreichtes Ketamin wirkt im Gegensatz zu anderen Antidepressiva sofort. Der Effekt tritt meist bereits während der ersten Infusion auf und erzielt gewöhnlich sein Maximum am folgenden Tag. Allerdings hält die Wirkung unterschiedlich lang an: Manchmal nur wenige Tage, oft Wochen, in seltenen Fällen sogar Monate oder Jahre. Deshalb sind meist mehrere Infusionen erforderlich. Im Idealfall werden die Infusionen mit anderen Verfahren wie Psychotherapie, Hypnose oder Magnetstimulation kombiniert. Gerade bei schwereren Depressionen ist die Lernfähigkeit herabgesetzt, was für eine Psychotherapie hinderlich ist. Weil Ketamin die Neuroplastizität verbessert, können sich auch Menschen mit einer Depression intensiver auf eine Psychotherapie einlassen.
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Esketamin
Esketamin, das S-Enantiomer von Ketamin, ist ein nichtselektiver, nichtkompetitiver Antagonist des N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptors, eines ionotropen Glutamatrezeptors. Als Wirkmechanismus wird eine durch die NMDA-Blockade bewirkte vorübergehende Erhöhung der Glutamatfreisetzung angenommen. Diese stimuliert den α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazol-Propionsäure-Rezeptor (AMPAR), was wiederum zu einer Erhöhung der neurotrophen Signalübertragung führt. Im Gegensatz zu anderen antidepressiven Therapien zielt die primäre Wirkung von Esketamin nicht direkt auf Monoamine, γ-Aminobuttersäure(GABA)- oder Opioidrezeptoren. Die Verabreichung von Esketamin erfolgt als Nasenspray.
Indikationen und Zulassung
Esketamin ist in Kombination mit einer oralen antidepressiven Therapie bei erwachsenen Patienten mit einer mittelgradigen bis schweren Episode einer Major Depression zugelassen zur Akutbehandlung depressiver Symptome, die nach ärztlichem Urteil einem psychiatrischen Notfall entsprechen. Außerdem besteht eine Zulassung, in Kombination mit einem SSRI (selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) oder SNRI (Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer), bei Erwachsenen mit einer mittelgradigen bis schweren depressiven Episode einer Major Depression, die auf mindestens zwei unterschiedliche Antidepressiva (AD) nicht angesprochen hat (therapieresistente Depression, TRD).
Ablauf der Ketamin-Behandlung
Eine Ketamin-Behandlung bei Depression folgt einem strukturierten Protokoll, das typischerweise in zwei Phasen aufgeteilt ist: die Einleitungsphase und die Erhaltungsphase. Nach einer gründlichen ärztlichen Abklärung beginnt die Einleitungsphase, die vier Wochen dauert und insgesamt acht Behandlungen umfasst - üblicherweise zwei pro Woche. Während der ersten Sitzung legt der behandelnde Arzt die individuelle Startdosierung fest. Diese kann im Verlauf angepasst werden, um eine optimale Verträglichkeit zu erreichen. Ab der fünften Woche folgt die Erhaltungsphase mit wöchentlichen Behandlungen für weitere vier Wochen, was vier zusätzliche Sitzungen bedeutet. Bei zunehmender Symptomstabilität kann die Frequenz danach weiter reduziert werden, beispielsweise auf eine Behandlung alle zwei Wochen.
Vorteile der Ketamin-Behandlung
Einer der Hauptvorteile der Ketamin-Behandlung ist der schnelle Wirkungseintritt. Im Gegensatz zu herkömmlichen Antidepressiva, die Wochen oder Monate benötigen, um eine Wirkung zu zeigen, kann Ketamin innerhalb von Stunden oder sogar Minuten eine Stimmungsaufhellung bewirken. Dieser Effekt kann besonders wichtig für Patienten mit Suizidgedanken sein, da Ketamin derzeit die einzig bekannte antisuizidale Substanz ist.
Die durch die Gabe von Ketamin ausgelöste vorübergehend verbesserte Neuroplastizität des Gehirns ermöglicht in vielen Fällen das Aufbrechen von festsitzenden destruktiven Denkmustern und erleichtert das Erlernen neuer konstruktiver Gedanken. Dieser grundlegende Wirkmechanismus ist bei der Behandlung von schweren Depressionen, Angstzuständen und nach traumatischen Erlebnissen häufig sehr nützlich.
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Risiken und Nebenwirkungen
Während der Behandlung selbst erleben Patienten häufig kurzfristige Sedierung, Übelkeit, dissoziative Zustände, erhöhten Blutdruck und Kopfschmerzen. Diese Nebenwirkungen treten bei mehr als einem von zehn Patienten auf. Gelegentlich kommt es zudem zu vermehrtem Speichelfluss oder Mundtrockenheit.
Es gibt auch klare Kontraindikationen für die Ketamin-Therapie. Patienten mit folgenden Vorerkrankungen sollten keine Ketamin-Behandlung erhalten:
- Schwangerschaft
- Aneurysmatische Erkrankungen
- Hirnblutung in der Vorgeschichte
- Kardiovaskuläre Ereignisse in den letzten Wochen
- Psychotische Episoden in der Vergangenheit
- Aktuelle Substanzstörungen
NMDA-Rezeptor-Autoantikörper
Bis zu 20 Prozent der Bevölkerung besitzen Autoantikörper gegen den Rezeptor im Blut. Normalerweise verhindert die Blut-Hirn-Schranke den Übertritt der Antikörper aus dem Blut ins Gehirn. Erst wenn diese beschädigt ist, können die Autoantikörper in größerem Umfang wirksam werden. Binden die Autoantikörper im Gehirn an NMDA-Rezeptoren, werden diese aus der Zellmembran der Nervenzellen entfernt (‚internalisiert‘). Dadurch wird die Signalübertragung zu benachbarten Zellen gestört.
Positive Rolle der Autoantikörper
In ihrer neuen Studie haben die Forscher jedoch zum ersten Mal auch eine positive Rolle der Autoantikörper im Gehirn nachgewiesen. Mäuse, bei denen die NMDA-Rezeptor-Autoantikörper durch eine durchlässige Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn eingedrungen waren, waren unter chronischem Stress deutlich mobiler und damit weniger depressiv als ihre Artgenossen mit intakter Blut-Hirn-Schranke. Bei der Auswertung einer großen Patientendatenbank zeigte sich, dass auch Menschen mit NMDA-Rezeptor-Autoantikörpern und durchlässiger Blut-Hirn-Schranke deutlich weniger an Depressionen und Angstzuständen leiden. Der NMDAR-Autoantikörper spielt dabei im Gehirn offenbar eine ähnliche Rolle wie das Antidepressivum Ketamin, das ebenfalls auf den NMDA-Rezeptor wirkt.
Alternative Therapieansätze
Neben der Ketamin-Behandlung gibt es auch andere Neuromodulationsverfahren, die in der Therapie von Depressionen eingesetzt werden. Dazu gehören die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) und die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS). Diese Verfahren wirken bio-physikalisch und können in Kombination mit Ketamin eingesetzt werden, um die Wirkung zu intensivieren und die Nachhaltigkeit zu fördern.
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Repetitive Transkranielle Magnetstimulation (rTMS)
rTMS ist eine sehr sichere, schmerzlose, nicht-invasive Technik, mit deren Hilfe sich symptomrelevante Gehirnregionen stimulieren oder auch dämpfen lassen. Dazu muss der Patient nicht einmal berührt werden. Kurze elektromagnetisch erzeugte Impulse, wie sie uns allen aus der bildgebendenden Diagnostik (dem MRT) bekannt sind, lösen je nach Frequenz (10 Hz und mehr) aktivierende oder (z.B. 1 Hz) dämpfende Wirkung aus. Im Gegensatz zur Ketaminbehandlung treten die langanhaltenden Effekte erst mit verzögerter Wirkung ein, weshalb sich eine Kombination mit dem schnell einsetzenden Ketamineffekt anbietet.
Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS)
Das Verfahren ist nicht-invasiv und gänzlich unproblematisch in der Verwendung und Verträglichkeit, beeinflusst weder Wahrnehmung noch Befindlichkeit. Die Patienten sind auch unmittelbar nach der etwa 30-minütigen Anwendung straßenverkehrsfähig und in der Lage, ihren Alltagsverrichtungen nachzugehen. Die verwendeten feinen Ströme (2 mA, also vergleichbar der Stärke einer Taschenlampenbatterie) werden bei uns sowohl in der Schmerztherapie als auch in der Behandlung seelischer Erkrankungen eingesetzt.
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