Ocrelizumab und Polyneuropathie-Studien: Fortschritte und Perspektiven in der MS-Therapie

Einführung

Ocrelizumab hat sich als eine vielversprechende Therapieoption für Patienten mit Multipler Sklerose (MS) etabliert, insbesondere für die primär progrediente Form (PPMS), bei der es nachweislich das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt. Dieser Artikel beleuchtet die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrelizumab, basierend auf aktuellen Studienergebnissen und Expertenmeinungen, und diskutiert die Bedeutung dieser Therapie im Kontext der MS-Behandlung.

Ocrelizumab: Ein Hoffnungsschimmer für PPMS-Patienten

Ocrelizumab, ein humaner monoklonaler Antikörper gegen B-Lymphozyten, stellt das erste Medikament dar, das eine Wirkung bei primär progredientem Verlauf der MS zeigt. Dies ist besonders bedeutsam, da bisher für diese Verlaufsform keine spezifische medikamentöse Therapie zur Verfügung stand.

ORATORIO-Studie: Ein Wendepunkt in der PPMS-Behandlung

Die ORATORIO-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Ocrelizumab bei Patienten mit PPMS im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse zeigten, dass Ocrelizumab die Krankheitsprogression signifikant verlangsamen konnte.

• Studiendesign: 732 Patienten mit PPMS wurden randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder mit Ocrelizumab (600 mg) oder Placebo als Infusion behandelt. Die Behandlung erfolgte alle 24 Wochen über einen Zeitraum von mindestens 120 Wochen.
• Primärer Endpunkt: Bestätigte Krankheitsprogression in den ersten zwölf Wochen der Therapie, gemessen auf der Standardskala EDSS (Expanded Disability Status Scale).
• Ergebnisse: In der Ocrelizumab-Gruppe verzeichneten die Forscher bei 32,9 % der Patienten eine Krankheitsprogression, in der Placebogruppe bei 39,3 %. Die Hazard-Ratio lag bei 0,76, was für eine Krankheitsstabilisierung spricht. Zudem verschlechterten sich unter Ocrelizumab weniger Patienten nach 120 Wochen im 25-Meter-Gehtest (55,1 % versus 38,9 %).

Selektion einer profierenden Subgruppe

Es ist wichtig zu beachten, dass an der ORATORIO-Studie jüngere Patienten zwischen 18 und 55 Jahren teilnahmen, deren PPMS-Diagnose weniger als zehn Jahre zurücklag und die im Liquor Entzündungszeichen zeigten. Patienten, die zuvor mit B-Zell-Therapien und anderen immunsuppressiven Medikamenten behandelt worden waren, wurden aus der Studie ausgeschlossen. Diese Selektion führte zu einer Subgruppe von Patienten, die potenziell stärker von der Therapie profitierten.

Ocrelizumab bei schubförmig remittierender MS (RRMS)

Neben der PPMS wurde die Wirksamkeit von Ocrelizumab auch bei der schubförmig remittierenden MS (RRMS) untersucht. Die OPERA I und II Studien zeigten, dass Ocrelizumab auch bei diesem MS-Typ wirksam ist.

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Wirkmechanismus: Angriff an den B-Zellen

Ocrelizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen B-Lymphozyten gerichtet ist (Anti-CD20). Im Gegensatz zu den meisten MS-Medikamenten, die gegen T-Zellen wirken, zielt Ocrelizumab auf B-Zellen ab. Die Rolle der B-Zellen bei der MS-Pathogenese wurde lange unterschätzt, bis klinische Studien zeigten, dass monoklonale CD20-Antikörper, die selektiv B-Zellen zerstören, eine Wirkung auf die Entzündungsaktivität bei der MS haben.

Beteiligung der B-Zellen an der Pathogenese der MS

Die Wirksamkeit von Ocrelizumab belegt, dass B-Zellen auch an der Pathogenese der primär progressiven Multiplen Sklerose beteiligt sind und dass die B-Zell-vermittelte Entzündung eine direkte oder indirekte Rolle bei der Neurodegeneration spielt.

Sicherheit und Verträglichkeit von Ocrelizumab

Insgesamt wurde Ocrelizumab in den Studien gut vertragen, und es traten keine schwerwiegenden Infektionen auf. Allerdings wurden einige wenige Fälle von Tumoren beschrieben, die in den Ocrelizumab-Armen häufiger auftraten.

Ocrelizumab im Kontext der MS-Therapie im höheren Alter

Das Zeitalter der selektiven Immuntherapien zur Behandlung der MS führt bei einem Großteil der Betroffenen zu einer Krankheitsstabilisierung, die teils über viele Jahre anhält. Insbesondere die Transition in eine sekundär chronisch progrediente Verlaufsform (SPMS) kann zunehmend um Jahre bis Jahrzehnte verzögert werden oder bleibt bei einigen Patienten aus. Diese medizinische Errungenschaft führt automatisch zu einem teils Jahrzehnte anhaltenden medikamentösen Einfluss auf das Immunsystem. In Anbetracht der sich im Alter steigernden Morbidität ist dies wiederum mit einem nicht zu unterschätzenden Infektionsrisiko verbunden. Einen weiteren Aspekt stellt die zunehmende Anzahl erstdiagnostizierter Patienten über dem 50. Lebensjahr dar. Bei dieser Patientenpopulation existiert bis heute keine ausreichende Evidenz hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit für die aktuell zugelassenen Immuntherapien.

Herausforderungen und Unsicherheiten im höheren Alter

Im klinischen Kontext besteht somit eine Unsicherheit bei den Behandlern und Patienten über die Dauer und die Intensität einer verlaufsmodifizierenden Therapie bei langjährigem, klinisch stabilem Verlauf oder eben bei spät diagnostizierter MS. Weiterhin sind aktuell ausschließlich Empfehlungen in Bezug auf eine Therapieintensivierung bei fehlender Krankheitsstabilisierung vorhanden. Doch bedarf es dringend auch Konzepte einer Deeskalation und möglicher Therapiebeendigung zur Risikominimierung in langjährig stabilen beziehungsweise milden Verläufen.

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MS und Altern: Ein Überblick

Insgesamt ist die Lebenserwartung mit einer MS nur geringfügig reduziert. Damit wächst aufgrund der steigenden Lebenserwartung der Allgemeinbevölkerung natürlich auch die Zahl an MS-Patienten im fortgeschrittenen Alter. In einer großen Registerstudie aus Italien stellen MS-Patienten über dem 65. Lebensjahr bereits 18 % aller Betroffenen dar. Trotz der höheren Anzahl chronisch progredienter Verläufe im Alter erfüllt der erhebliche Teil von einem Drittel der Patienten weiterhin nicht diese Kriterien.

Spätdiagnostizierte Verläufe

Neben dieser wachsenden Patientenzahl mit langjähriger Erkrankungsdauer steigt aber auch die Zahl an spät diagnostizierten Verläufen. Hierfür ist unter anderem der wachsende diagnostische Aufwand verantwortlich, insbesondere mittels Kernspintomografie. Erleichtert wird dies zukünftig sicherlich auch durch die Vereinfachung der internationalen Diagnosekriterien für die MS. Hierbei wird in der Literatur einerseits von „late onset MS“ (LOMS) mit einem Erstdiagnosealter zwischen 50 und 60 Jahren gesprochen, andererseits von „very late onset MS“ (VLOMS) mit einer erst nach dem 60. Lebensjahr diagnostizierten Erkrankung. Bisher existieren nur wenig Daten darüber, inwieweit sich die Spätverläufe von typischen MS-Erstdiagnosen im jungen Erwachsenenalter unterscheiden. Männer scheinen im Vergleich häufiger betroffen zu sein und transverse Myelitiden gehören zu den häufigen Erstsymptomen.

Begleiterkrankungen und Risiken im Alter

MS-Patienten entwickeln häufiger kardiovaskuläre Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus und Schlaganfälle, aber auch das Depressions-, Malignom- und Infektionsrisiko scheint erhöht. Vor allem die zunehmende Akkumulation von vaskulären Läsionen kann zur weiteren Schädigung des bereits durch die dauerhafte entzündliche MS-Aktivität geschädigten zentralen Nervensystems beitragen. Da die Inzidenzen dieser Erkrankungen grundsätzlich im Alter steigen, sollte hierauf ein besonderes Augenmerk liegen. Dies gilt auch für die im Alter allgemein sich mehrenden kognitiven Defizite und motorischen Einschränkungen, wobei insbesondere auch autonome Einschränkungen wie Blasenfunktionsstörungen bei MS-Patienten über dem 65. Lebensjahr eine zunehmende Relevanz besitzen.

Immunseneszenz: Veränderungen des Immunsystems im Alter

Immunseneszenz beschreibt die veränderte Aktivität relevanter Komponenten des angeborenen und adaptiven Immunsystems im Alter und der damit verbundenen geringeren Immunkompetenz, die insbesondere zur Infektabwehr notwendig ist. In Bezug auf die MS geht man davon aus, dass die hohe inflammatorische Aktivität in den ersten Erkrankungsjahren zu einer Zunahme von seneszenten Zellen führt. Dies könnte zu vorzeitig oder stärker eingeschränkter Immunkompetenz gegen diverse Antigene im Alter führen. Auch können beispielsweise verschiedene residente Zellen des zentralen Nervensystems seneszent werden, was zu einer reduzierten Fähigkeit zur Gewebereparatur führt und somit potenziell zur Progression der MS-Erkrankung beiträgt. Die Annahme, dass zelluläre Immunseneszenz bei MS eine große Rolle spielt, wird von der Beobachtung unterstützt, dass ältere MS-Patienten geringe Lymphozytenwerte im peripheren Blut aufweisen. Gleichzeitig kommt es im Alter einerseits zu einer Zunahme von sogenannten terminal differenzierten CD28-negativen Effektor-T-Zellen (TEMRA) und andererseits zu einer Abnahme des T-Zell-Repertoires. Insbesondere der Verlust des CD28-Antigens auf T-Zellen wird bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen berichtet, spiegelt ein vorzeitiges immunologisches Altern der Patienten wieder und geht zusätzlich mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko einher. In MS-Läsionen konnte unter anderem eine Expansion von seneszenten CD4+CD28--T-Zellen nachgewiesen werden. Diese Zellen zeichnen sich durch eine erhöhte zytotoxische Kapazität aus und tragen zur Zerstörung des zentralen Nervensystems bei. Daher scheint Seneszenz nicht nur einen Einfluss auf die Immunkompetenz zu haben, sondern könnte darüber hinaus auch einen relevanten Einfluss auf den chronischen nicht entzündlichen Krankheitsverlauf haben. Auf der anderen Seite ist Altern auch mit einem gewissen Grad an kontinuierlicher Entzündung verbunden, was meist aufgrund einer anhaltenden Exposition gegenüber Viren wie Epstein-Barr oder Cytomegalievirus bedingt ist.

Immuntherapie bei RRMS-Patienten

Zur Immuntherapie bei RRMS-Patienten stehen aktuell vielfältige Optionen zur Verfügung. Gemäß den aktuellen Empfehlungen der deutschen Gesellschaft für Neurologie unterscheidet man zwischen Substanzen, die für die milde/moderate Verlaufsform vorrangig angewendet werden sollten, und denen, die für die (hoch-) aktiven Verläufe sogar initial zum Einsatz kommen können. Abgeleitet werden diese Empfehlungen aus den jeweiligen Zulassungsstudien mit den entsprechenden Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten. Hierbei muss jedoch beachtet werden, dass ein Großteil der Zulassungsstudien zu den Therapien, die bei schubförmig verlaufender RRMS und bei chronisch progredienten Verlaufsformen zugelassen sind, Patienten jenseits des 55. Lebensjahres unberücksichtigt ließen.

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Wirksamkeit von Immuntherapien im höheren Alter

Retrospektive Analysen deuten zudem darauf hin, dass eine Wirksamkeit bei LOMS-Verläufen, bezogen auf die Krankheitsprogression, nicht gegeben ist. Für Fingolimod gelang exemplarisch bei Patienten über 40 Jahren kein Nachweis einer signifikanten Reduktion der jährlichen Schubrate, wobei die Gruppengröße für die fehlende Signifikanz verantwortlich gewesen sein könnte. Für die chronisch progredienten Verläufe kommt erschwerend hinzu, dass eine Vielzahl an antiinflammatorischen Ansätzen bisher keine entscheidende Wirksamkeit in Studien gezeigt hat. Darüber hinaus liegt auch für die bisher einzig für die PPMS zugelassene Substanz Ocrelizumab eine fehlende Evidenz hinsichtlich Wirksamkeit bei Patienten über 45 Jahren vor. Passend hierzu müssen auch die negativen Resultate der Olympus Studie aufgeführt werden, in der Rituximab bei PPMS-Patienten getestet wurde. Für die Oratorio Studie mit Ocrelizumab für PPMS konnte eine signifikante Wirksamkeit gegenüber der Placebogruppe gezeigt werden.

Therapieentscheidungen im höheren Alter: Eine individuelle Abwägung

Ungeachtet der damit teils fehlenden Evidenz für Immuntherapien im höheren Alter liegen nur wenige Beschränkungen für die obere Altersgrenze vor, die den Beginn, aber auch das Absetzen einer Therapie betreffen, sodass diesbezüglich bisher nur Individualentscheidungen getroffen werden.

Risiken von Immuntherapien im Alter

Zwar ist das Risiko, eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) zu erleiden, unter einer Natalizumab-Therapie als unabhängig vom Alter anzusehen, doch entwickeln ältere, mit Natalizumab behandelte Patienten früher eine PML und haben auch eine schlechtere Prognose. Grund hierfür könnte die zusätzliche therapieassoziierte Restriktion des T-Zell-Repertoires sein. Für Fingolimod dagegen treten die bisherigen PML-Fälle vornehmlich bei Patienten jenseits des 50. Lebensalters auf. Das Gleiche gilt für die seltene Komplikation einer Cryptokokkeninfektion. Ursächlich hierfür scheint der durch Fingolimod verursachte Shift von naiven T- zu TEMRA-Zellen zu sein. Auch hinsichtlich des PML-Risikos unter Dimethylfumarat ergibt sich ein erhöhtes Risiko im Alter, möglicherweise bedingt durch das altersabhängige Ausmaß der therapieinduzierten Lymphopenie. Grundsätzlich muss bedacht werden, dass der therapiebedingte, teils auch gewünschte Einfluss auf das Immunsystem mit der natürlichen Immunschwäche im Alter nur für eine eingeschränkte Infektabwehr sorgen kann.

Weitere Risiken und Nebenwirkungen

Neben dem Infektionsrisiko besteht die zusätzliche Gefahr einer Malignomerkrankung unter einigen Immuntherapien. So traten unter Ocrelizumab sowohl in den Zulassungsstudien als auch in den Nachbeobachtungsstudien maligne Erkrankungen, wie beispielsweise Brustkrebs, auf. Für Fingolimod wird ein gehäuftes Auftreten von Basalzellkarzinomen sowie Melanomen berichtet, auch wenn neueste Forschungsarbeiten kein spezifisches Krebsrisiko zeigen konnten. Unter Mitoxantron werden weiterhin Fälle von Leukämien dokumentiert, die nur bedingt mit der Kumulativdosis zusammenhängen. Auch bei dem Einsatz von Teriflunomid bei älteren Patienten mit oft sogar milden Krankheitsverläufen sollte die geringe, aber existierende Gefahr einer Polyneuropathie nicht außer Acht gelassen werden. Die zunehmende Inzidenz kardialer Vorerkrankungen im Alter schränkt den Einsatz kardiotoxischer Substanzen, wie beispielsweise Mitoxantron, ein. Ein Einsatz der letzteren kann zu einer relevanten Einschränkung der kardialen Pumpfunktion führen, die sich im Alter dann manifestiert und gegebenenfalls durch weitere Erkrankungen potenziert. Neben den Risiken verlaufsmodifizierender Therapien sollte auch der Einsatz von Glukokortikoiden im Alter kritisch hinterfragt werden. Insbesondere rekurrierende Kortisonstoßtherapien bei SPMS- und PPMS-Patienten können zu schwerwiegenden Langzeitkomplikationen wie einer Osteoporose, Magenulcera oder gar zu einem entgleisten Blutzuckerstoffwechsel führen.

Therapieabbruch: Wann ist der richtige Zeitpunkt?

Bisher existieren nur wenige Studien, die retrospektiv die Auswirkungen eines Therapieabbruchs analysiert haben. In einer Studie mit 600 RRMS-Patienten über 60 Jahren brachen knapp 30 % der Patienten die Immuntherapie ab. Diese bestand dabei meist bereits seit über zehn Jahren. Nach zwei Jahren erlitt nur ein Patient einen klinischen Schub und nur 10 % der Therapieabbrecher begannen erneut eine Immuntherapie. In einer Registerstudie mit fast 1.400 MS-Patienten mit im Durchschnitt 45 Jahren ergab sich kein Unterschied hinsichtlich des zeitlichen Auftretens eines neuerlichen Schubes zwischen Therapieabbrechern (fünf Jahre ohne Immuntherapie) und Patienten unter den klassischen „injectables“ Glatirameracetat oder Interferon beta (ebenfalls zuvor fünf Jahre schubfrei). Andererseits konnte eine zeitigere Behinderungsprogression in der Therapieabbrechergruppe gezeigt werden. Weitere Arbeiten untermauern insbesondere bei Patienten über dem 45. Lebensjahr sowohl einen klinischen als auch kernspintomografisch vergleichbaren Krankheitsverlauf zwei Jahre nach der Therapiebeendigung, im Vergleich zu Patienten mit Immuntherapien für den milden/moderaten Verlaufstyp. Für eine Therapieunterbrechung von hochaktiven Immuntherapien liegen derzeit keine entsprechenden Ergebnisse vor, die insbesondere Patienten über 45 Jahren mit einbezogen haben. Die Gefahr einer Therapieunterbrechung kann hierbei nicht nur zu einer Zunahme der Krankheitsaktivität im Verlauf führen, sondern teils auch sogenannte Reboundphänomene mit akuter, hoher Entzündungsaktivität wenige Monate nach dem Absetzen bewirken.

Empfehlungen zur Therapiebeendigung

Die Frage der Therapiebeendigung wird meist seitens des Patienten angesprochen und für die eingeforderte Bewertung beziehungsweise Beratung fehlen nach heutigem Kenntnisstand die nötigen Studiendaten. Nichtsdestotrotz ist aus Sicht der Autoren bei einem stabilen Krankheitsverlauf von über fünf Jahren unter einer Therapie für die milden/moderaten Verlaufsformen eine entsprechende Überlegung bei Patienten über 55 Jahren, spätestens ab dem 60. Lebensjahr, angebracht. Hierbei sollte jedoch neben dem Fehlen von Schüben auch eine Stabilität der MRT-Aufnahmen vorliegen. Für die Phase nach Beendigung der Immuntherapie empfiehlt sich ein engmaschiges Monitoring mittels klinischer und kernspintomografischer Untersuchungen, letzteres im sechsmonatigen Abstand über zwei Jahre. Bei hochaktiven Immuntherapien und langjähriger Krankheitsstabilisierung empfiehlt es sich bei Patienten im höheren Alter auf eine Therapieform für die milde/moderate Verlaufsform zu wechseln. Hierbei ist auch eine dreimonatige MRT-Kontrolle im ersten Jahr zu diskutieren. Erschwerend kommt in dieser Konstellation hinzu, dass insbesondere die „injectables“ oder auch Teriflunomid einen verzögerten Wirkungseintritt aufweisen, sodass der jeweils empfohlene Mindestabstand zwischen den Therapien nicht übermäßig verlängert werden sollte. Erste Daten belegen, dass auch ein vorzeitiger Beginn von beispielsweise Teriflunomid nach Absetzen der intensivierten Immuntherapie mit Natalizumab versucht werden kann. Hierbei sollten jedoch synergistische Therapieeffekte wie eine Lymphopenie bei rascher Therapieumstellung berücksichtigt werden.

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