Migräne ist eine neurologische Erkrankung, die durch wiederkehrende Kopfschmerzen gekennzeichnet ist, die oft von Übelkeit, Erbrechen, Lichtempfindlichkeit und Geräuschempfindlichkeit begleitet werden. Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) spielt eine entscheidende Rolle bei der Pathophysiologie der Migräne. Dieser Artikel beleuchtet die Wirkung von Peptiden auf Migräne, insbesondere die Rolle von CGRP und die neuesten therapeutischen Entwicklungen, die auf diesen Mechanismus abzielen.
Einführung in CGRP und seine Rolle bei Migräne
CGRP ist ein starkes vasodilatatorisches Neuropeptid, das in Nervenzellen durch alternatives Spleißen bei der Expression des Calcitonin-Gens gebildet wird. Es wird sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem exprimiert, wobei die höchsten Konzentrationen im Ganglion trigeminale gefunden werden. CGRP spielt eine wichtige Rolle bei der Übertragung nozizeptiver Signale im Bereich des trigeminalen Schmerzsystems und damit auch bei der Entstehung von Migräneattacken.
Während einer Migräneattacke werden erhöhte CGRP-Spiegel festgestellt, was darauf hindeutet, dass CGRP eine Schlüsselrolle bei der Auslösung und Aufrechterhaltung des Migräneschmerzes spielt. Die intravenöse Gabe von CGRP kann bei Migränepatienten migräneartige Kopfschmerzen auslösen, während Triptane, die in der Migräneakuttherapie wirksam sind, die Freisetzung von CGRP hemmen.
Therapeutische Ansätze zur Beeinflussung der CGRP-Wirkung
Die Erkenntnisse über die Rolle von CGRP bei Migräne haben zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze geführt, die darauf abzielen, die Wirkung dieses Neuropeptids zu blockieren. Es gibt zwei Hauptstrategien:
- CGRP-Rezeptorantagonisten (Gepante): Diese Substanzen blockieren direkt die CGRP-Rezeptoren und verhindern so die Aktivierung des CGRP-Signalwegs.
- Monoklonale Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor: Diese Antikörper binden entweder an das CGRP-Molekül selbst oder an seinen Rezeptor und verhindern so die Interaktion von CGRP mit seinem Rezeptor.
Monoklonale Antikörper: Ein neuer Ansatz in der Migräneprophylaxe
Seit 2018 sind in der EU mehrere monoklonale Antikörper (mAbs) zur Prophylaxe von Migräne bei Erwachsenen mit mindestens vier Migränetagen pro Monat zugelassen worden. Zu diesen Antikörpern gehören:
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- Erenumab (Aimovig®): Erenumab ist ein monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an den CGRP-Rezeptor bindet und diesen hemmt.
- Galcanezumab (Emgality®): Galcanezumab ist ein monoklonaler Antikörper, der an CGRP bindet und dessen Interaktion mit seinem Rezeptor verhindert.
- Fremanezumab (Ajovy®): Fremanezumab ist ebenfalls ein monoklonaler Antikörper, der an CGRP bindet und dessen Aktivierung des Rezeptors blockiert.
- Eptinezumab (Vyepti): Eptinezumab ist ein weiterer monoklonaler Antikörper, der CGRP bindet und intravenös verabreicht wird.
Diese Antikörper werden gentechnisch in Ovarialzellen chinesischer Hamster (CHO) hergestellt und als Fertigpens zur subkutanen Injektion angeboten. Sie haben ein neues Wirkprinzip, das an einem für die Pathophysiologie der Migräne zentralen Mechanismus angreift.
Wirksamkeit und Sicherheit von monoklonalen Antikörpern
Die Zulassungsstudien für Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab haben gezeigt, dass diese Antikörper die Anzahl der monatlichen Migränetage im Vergleich zu Placebo signifikant reduzieren können. Die Responderraten (Anteil der Patienten mit einer Reduktion der Migränetage um mindestens 50 %) waren ebenfalls höher in den Gruppen, die mit den Antikörpern behandelt wurden.
Ein Vorteil gegenüber bisher verfügbaren Wirkstoffen scheint die bessere Verträglichkeit zu sein. Nach derzeitiger Datenlage scheint die gute Verträglichkeit, speziell das Fehlen sedierender, metabolischer, kognitiver und depressionsauslösender Eigenschaften einen Vorteil gegenüber anderen prophylaktischen Maßnahmen (Topiramat, Betablocker, Amitriptylin) darzustellen.
Allerdings ist es wichtig zu beachten, dass die absolute Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber Placebo in den Zulassungsstudien zwischen 1,2 und 2,5 Tagen lag. Damit ist der „Gewinn“ für die Patienten überschaubar, wenn man den Placeboeffekt berücksichtigt: Nur jeder fünfte bis sechste Patient hat durch einen der mAbs mehr als 50 % weniger Migränetage pro Monat. Aus klinischer Sicht entspricht dies einem moderaten therapeutischen Nutzen.
In Bezug auf die Sicherheit wurden in den Zulassungsstudien Nebenwirkungen wie Reaktionen an der Injektionsstelle, Verstopfung, Muskelspasmen und Juckreiz beobachtet. Allerdings wurden in allen bisherigen Studien ältere und kardial vorbelastete Patienten weitgehend ausgeschlossen. Da CGRP nicht nur ein Vasodilatator ist, sondern auch die Neovaskularisation und die Lymphangiogenese fördert, kann die langfristige CGRP-Blockierung möglicherweise auch die Erholung von Ischämien sowie die Heilung von Wunden und Ulzera behindern.
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Wirtschaftlichkeit und Anwendungsrichtlinien
Die monoklonalen Antikörper sind relativ teuer, was bei der Verordnung berücksichtigt werden muss. Aufgrund des Wirtschaftlichkeitsgebotes sollte eine Verordnung nach G-BA-Beschluss jedoch erst dann erfolgen, wenn keine kostengünstigere Alternative mehr zur Verfügung steht. Die gesetzlichen Krankenkassen übernehmen die Kosten von rund 400 Euro pro Spritze nur, wenn herkömmliche Therapien nicht geholfen haben.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) erkennt einen Zusatznutzen der CGRP-Antikörper nur für hochgradig therapieresistente Migränepatienten. Ob Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab auch für bislang unbehandelte oder mit wenigen Substanzen vorbehandelte Patienten einen Zusatznutzen bringen, muss noch in kontrollierten Studien geprüft werden.
Praktische Aspekte der Behandlung mit CGRP-Antikörpern
- Anwendung: Die Antikörper werden subkutan in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm injiziert. Patienten können sich nach Schulung selbst injizieren.
- Anwendungsdauer: Die Therapie sollte zunächst für drei Monate erfolgen. Bei unzureichendem Ansprechen sollte die Behandlung beendet werden.
- Wirksamkeitsbeurteilung: Zur Beurteilung des Ansprechens hat sich das Führen einer digitalen Kopfschmerzdokumentation vorteilhaft gezeigt. Eine Reduktion der Migränetage um 50 % kann als Ansprechen gewertet werden.
- Besondere Patientengruppen: Bei Schwangeren und Stillenden sollten die Antikörper nicht angewendet werden. Bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen ist Vorsicht geboten.
Die Rolle von CGRP bei Clusterkopfschmerz
Neben Migräne spielt CGRP auch eine Rolle bei Clusterkopfschmerz. Insbesondere durch die Antikörper hofft man, vor allem hochfrequente und chronische Migräne und Clusterkopfschmerzen ohne kardiovaskuläres oder hepatisches Risiko therapieren zu können. Bei Clusterattacken wurden erhöhte Plasmaspiegel von CGRP im venösen Abstromgebiet des Kopfes gefunden, die sich nach erfolgreicher Therapie normalisierten.
Lifestyle-Faktoren und alternative Behandlungen
Neben medikamentösen Behandlungen spielen auch Lifestyle-Faktoren eine wichtige Rolle bei der Migräneprophylaxe. Eine wirksame und kostengünstige Möglichkeit der Anfallsprophylaxe ist Ausdauersport. Auch Kraftsport, Entspannungsübungen, ein gesunder Takt bei Schlaf und Mahlzeiten sowie Methoden der Stressbewältigung könnten helfen, Migräneattacken zu vermeiden.
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