Primärer versus sekundärer Parkinson: Ein umfassender Überblick

Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die das extrapyramidal-motorische System (EPS) und die Basalganglien betrifft. Sie ist durch den Verlust von Dopamin-produzierenden Zellen in der Substantia nigra gekennzeichnet, was zu den charakteristischen motorischen Symptomen führt. Es ist wichtig, zwischen dem idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPS), auch bekannt als Morbus Parkinson oder primäres Parkinson-Syndrom, und sekundären Parkinson-Syndromen (SPS) zu unterscheiden, da sie unterschiedliche Ursachen, Verläufe und Behandlungsansätze haben.

Einführung

Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) ist eine häufige Erkrankung, deren Prävalenz mit dem Alter zunimmt. Die Prävalenz variiert zwischen 60 und 200 pro 100.000 Einwohner. Bei über 60-Jährigen liegt sie bei 1-2 %, bei über 80-Jährigen nähert sie sich 3 %. Weltweit wird aufgrund steigender Lebenserwartung und Industrialisierung bis 2030 mit einer Verdopplung der Parkinson-Prävalenz gerechnet. Die Unterscheidung zwischen IPS und unspezifischem Parkinsonismus ist wichtig, da letzterer etwa zehnmal so häufig ist.

Die Kardinalsymptome des Parkinsonismus - Bradykinese, Rigor, Tremor und Einschränkung der posturalen Reflexe - treten häufig auf und nehmen im Alter zu. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass nur ein Teil aller Patienten mit Parkinsonismus tatsächlich an dem idiopathischen Parkinson-Syndrom im engeren Sinne leidet. Das idiopathische Parkinson-Syndrom war die erste degenerative Erkrankung des ZNS, deren grundlegende Pathophysiologie verstanden worden ist. Die Erkenntnis des Dopamindefizits im Striatum führte zur Basis der medikamentösen Parkinson-Therapie, der Dopaminsubstitution durch Dopaminergika (L-Dopa als Vorstufe von Dopamin, Dopaminagonisten).

Was ist das Parkinson-Syndrom?

Parkinson-Syndrome werden in vier Gruppen unterteilt:

1. Idiopathisches Parkinson-Syndrom (IPS) bzw. die Parkinson-Krankheit (PK)
2. Genetische Formen des Parkinson-Syndroms
3. Symptomatische Parkinson-Syndrome (SPS)
4. Atypische Parkinson-Syndrome (APS)

1. Primäres Parkinson-Syndrom, Morbus Parkinson (IPS)

Die eigentliche "Parkinsonkrankheit", idiopathischer Parkinson, Morbus Parkinson oder primäres Parkinsonsyndrom, ist eine langsam fortschreitende neurodegenerative Erkrankung und zählt weltweit zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung beträgt 60 Jahre. Das Parkinson-Syndrom ist nicht ansteckend. Die Ursache ist in den meisten Fällen unbekannt. Man spricht dann von einem idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPS, Synonym: Morbus Parkinson). Je nach der vorherrschenden Symptomatik wird das IPS unterteilt in eine Form mit nur eingeschränkter Beweglichkeit (akinetisch-rigider Typ), eine Form mit vorherrschendem Zittern (tremor-dominanter Typ) und eine Form mit etwa gleich ausgeprägter Bewegungsstörung und Zittern (Äquivalenz-Typ). Von dem IPS sind andere degenerative, sogenannte atypische Parkinsonsyndrome, abzugrenzen. Diese unterscheiden sich vom IPS dahingehend, dass deren klinischer Verlauf häufig mit einer rascheren Verschlechterung einhergeht und durch anderweitige Beschwerden (z.B. häufige Stürze nach hinten oder Demenz zu Beginn der Erkrankung) verkompliziert wird.

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2. Sekundäre Parkinson-Syndrome (SPS)

Sekundäre Parkinson-Syndrome machen bis zu 20 % aller Patienten mit Parkinsonkrankheitszeichen aus. Sie sind auf andere Ereignisse, Erkrankungen oder Arzneimittel zurückzuführen, die die zentralnervösen Strukturen schädigen. Verschiedene Medikamente, z.B. Neuroleptika, Lithium, können als Nebenwirkung ein so genanntes „Parkinsonoid“ verursachen oder Gifte, z.B. MPTP, Kohlenmonoxid, Mangan. Ebenso strukturelle Gehirngewebsveränderungen nach Durchblutungsstörungen, einer Störung des natürlichen Abflusses des Gehirnwassers (Hydrocephalus internus), sehr selten Entzündungen, Tumore oder Verletzungen in Gehirngebieten, in Gehirnarealen, die für die Bewegung zuständig sind. Diese strukturellen Veränderungen des Gehirns sind in Kernspinuntersuchungen erkennbar.

3. Atypische Parkinson-Syndrome (aPS)

Von dem IPS sind andere degenerative, sogenannte atypische Parkinsonsyndrome abzugrenzen. Diese unterscheiden sich vom IPS dahingehend, dass deren klinischer Verlauf häufig mit einer rascheren Verschlechterung einhergeht und durch anderweitige Beschwerden (z.B. häufige Stürze nach hinten oder Demenz zu Beginn der Erkrankung) verkompliziert wird. Beispiele sind:

• Lewyköperkrankheit oder Demenz vom Lewykörpertyp (DLB)
• Multisystematrophie mit Untergruppierung in Typ-„P“ und Typ-„C“ (MSA)
• Progressive Supranucleäre Paralyse (PSP)
• Cortiko-Basale Degeneration (CBD)

MSA, PSP und CBD können im Krankheitsverlauf typische Veränderungen in Kernspinuntersuchungen zeigen.

Idiopathisches Parkinson-Syndrom (IPS)

Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) ist mit etwa 75-80 Prozent der Fälle das häufigste Parkinson-Syndrom. Andere Bezeichnungen sind Parkinson-Krankheit (PK) und Morbus Parkinson. Die Ursachen des IPS sind bis heute nicht verstanden. Angenommen wird eine multifaktorielle Genese aus Umweltfaktoren, Verhaltenseinflüssen und dem genetischen Hintergrund.

Pathophysiologie

Das IPS ist durch einen Verlust melanisierter Dopaminneurone in der Zona compacta der Substantia nigra im Mittelhirn charakterisiert. Kennzeichnend für die neuronale Degeneration bei der Parkinson-Krankheit ist das lokalisierte Auftreten von Lewy-Körperchen in der Substantia nigra, in der Substantia innominata, im Locus coeruleus und im dorsalen Vagus-Kern - im Gegensatz zur diffusen Lewy-Körperchen-Erkrankung, bei der es zu einer ausgeprägten kortikalen Lewy-Körperchen-Degeneration kommt. Im Gegensatz zur Multisystematrophie (MSA) bleibt das Corpus striatum beim IPS weitgehend intakt. Als Folge der Degeneration der dopaminergen Neurone im Mittelhirn tritt dafür eine Dopaminverarmung im Corpus striatum auf. Diese ist im Putamen auch im 18Fluorodopa-PET sichtbar stärker ausgeprägt als im Nucleus caudatus. Außerdem ist eine Reihe weiterer Neurotransmittersysteme betroffen.

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Ursachen des IPS

Die Ursache der Neuronendegeneration bei der Parkinson-Krankheit (IPS) ist 200 Jahre nach der Erstbeschreibung durch James Parkinson noch immer unbekannt. Das IPS ist eine komplexe von vielen Faktoren abhängige Erkrankung mit einer genetischen Komponente, die seit den 1990ern zunehmend entschlüsselt wird. Defekte zelluläre Radikalentgiftungsmechanismen, Störungen im mitochondrialen Energiestoffwechsel (Komplex-I-Defekt der mitochondrialen Atmungskette) werden als Auslöser eines pathologischen oxidativen Stresses diskutiert. Dabei spielt vermutlich die mitochondriale Komplex-1-Inhibition eine zentrale Rolle, sie führt zu einer Aggregation von α-Synuklein und Apoptose von Dopaminneuronen durch einen defekten Abbau dieser Proteine. Somit steht eine pathologische Ablagerung von Proteinen wie α-Synuklein und ihr ungenügender Abbau durch das Proteasom im Zentrum der pathogenetischen Kaskade. Mehr als 16 Genorte sind für das IPS bzw. für andere neurodegenerative Formen des Parkinson-Syndroms beschrieben worden, einige mutierte Gene und ihre Proteine wurden schon kloniert. Die Genloci wurden der zeitlichen Reihenfolge ihrer chromosomalen Lokalisation nach mit PARK1, 2, 3, 4 usw. bezeichnet. Die wichtigsten Mutationen bzw. Risikovarianten sind auf dem α-Synuklein- (SNCA/Park1), PINK1- (Park2), DJ1- (Park7), LRRK2- (Park8) und dem Glukozerebrosidase (GBA)-Gen. GBA Risikovarianten lassen sich bei ca. 10 % der Patienten mit IPS nachweisen. Monogenetische Formen betreffen v. a. die Patienten mit jüngerem Beginn (<40) und dürften weniger als 15 der Patienten betreffen.

Genetische Formen des IPS

Bei 5-15 Prozent der IPS-Patienten sind weitere Familienmitglieder betroffen. Bislang sind 16 Gen-Loci (PARK 1-21) für seltene, autosomal vererbte Formen beschrieben; für 12 Gen-Loci sind die verantwortlichen Gene identifiziert. Für die früh auftretende, autosomal rezessive Parkinson-Krankheit wurden Mutationen in den Genen PARKIN, PINK1 und DJ-1 als Ursache detektiert. Mutationen im LRRK2-Gen werden mit autosomal-dominanter Parkinson-Krankheit mit unvollständiger Penetranz in Verbindung gebracht. Monogen vererbte Formen weisen häufig eine Punktmutation im alpha-Synclein-Gen auf. Je jünger ein Patient ist, umso wahrscheinlicher liegt ein genetischer Hintergrund vor.

Symptome des IPS

Leitsymptom des IPS ist die Bewegungsverarmung. Die Bradyhypokinese äußert sich schon in frühen Phasen im Seitenvergleich mit einem Amplitudenabfall und Verlangsamung auf der betroffenen Seite bei repetitiven Bewegungen (z. B. Supinations-Pronations-Bewegungen). Bei Beginn an der oberen Extremität beklagen viele Patienten initial eine Schwäche bzw. einen Geschicklichkeitsverlust der Hand. Sofern die dominante Seite betroffen ist, lässt sich dann eine Mikrografie bei einer Schreibprobe feststellen. Ebenso zeigen sich früh eine Hypomimie und ein vermindertes Mitschwingen eines Armes beim Gehen, wobei dies häufig mit einer Haltungsstörung aus Adduktion im Schultergelenk und leichter Beugung im Ellenbogengelenk verbunden ist. Ein Nachziehen eines Beines mit schlurfendem Gangbild infolge einer unilateralen Bradykinese der unteren Extremität manifestiert sich in der Regel erst nach 1- bis 3-jährigem Krankheitsverlauf. Bei fast allen Patienten wird im Verlauf die Stimme leise und verliert an Prosodie (Hypophonie). In fortgeschrittenen Stadien tritt der akinetische Aspekt der Bewegungsstörung zunehmend in den Vordergrund. Es kommt zu Schwierigkeiten beim Aufstehen aus dem Sitzen und zu Blockaden v. a. beim Gehen, dem „Freezing of Gait“ als episodische Unfähigkeit, effektive Schrittbewegungen zu generieren. Die Patienten kommen nicht von der Stelle, sie beschreiben es, als ob sie am Boden angeklebt, festgefroren sind. Kleiner werdende, schlurfende Schritte bei minimalem Weggewinn (Festination, von lat. Freezing in räumlicher Enge (z. B. Auch Ablenkung oder Stress können Freezing provozieren. Freezing kann in On- und Off-Phasen auftreten. Dementsprechend wird Freezing in On- und Off-Freezing eingeteilt. Nachts kann es in der Phase von reduzierter Zufuhr von Dopaminersatzstoffen zur nächtlichen Akinese kommen.

Die Okulomotorik ist beim idiopathischen Parkinson-Syndrom nur geringgradig gestört. Was die Sprech- und Stimmmotorik betrifft, so können Artikulation und Stimmbildung bei der Parkinson-Krankheit ausgeprägt verändert sein. Bei fast allen Patienten wird die Stimme leise und verliert an Prosodie (Hypophonie und Monotonie). Ebenso bekommt die Stimme häufig einen heiseren Charakter. Eine Festination des Sprechens mit Auslassen von Phonemen und Beschleunigungen gegen Ende eines Satzes kommt ebenso vor wie ein charakteristisches Stottern, welches durch eine Starthemmung beim Sprechbeginn gekennzeichnet ist. Letztere Art der Sprechstörung ist von der Palilalie zu unterscheiden. Mit diesem Begriff werden automatisierte, unwillkürliche Iterationen von Silben oder Sätzen bezeichnet. L-Dopa-behandelte Parkinson-Patienten mit On-/Off-Fluktuationen können eine deutliche Zunahme der Artikulationsstörung mit Festination und Blockaden des Sprechbeginns unter L-Dopa zeigen.

Beim Rigor findet sich ein charakteristischer, zäher und gleichmäßiger Widerstand, wie er etwa beim Biegen eines Bleirohres auftritt. Durch Aufforderung, mit der anderen Extremität spiegelbildliche Bewegungen durchzuführen oder einen Gegenstand wie eine Armlehne fest zu umgreifen, lässt sich der Rigor in der untersuchten Extremität bahnen. Die bei passiver Bewegung einer Extremität getestete Tonuserhöhung kann durch den Tremor als sog. Zahnradphänomen rhythmisch unterbrochen werden. Nachdem Rigor häufig zuerst im Bereich der proximalen Muskelgruppen einer oberen Extremität auftritt, werden die subjektiv berichteten ziehenden Schulter-Arm-Schmerzen der Patienten oft als rheumatische Beschwerden fehlgedeutet (sog. Schulter-Arm-Syndrom).

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Der Tremor ist für die Mehrzahl der Parkinson-Patienten nicht das vorherrschende und bei weniger als 50 % der Patienten das initiale Symptom. Allerdings ist das vollständige Fehlen eines Ruhetremors über einen Verlauf von Jahren äußerst ungewöhnlich und sollte differenzialdiagnostische Überlegungen in Richtung anderer Parkinson-Varianten veranlassen. In allen Stadien des IPS kann sich zum typischen Ruhetremor ein höherfrequenter Haltetremor gesellen. Funktionelle Beeinträchtigung durch Tremor entsteht v. a. Klassischerweise handelt es sich beim IPS um einen Ruhetremor, der unilateral beginnt und sichtbar ist, wenn die betroffene Extremität nicht bewegt wird, z. B. bei im Stehen herabhängenden Armen oder bei entspannt auf einer Unterlage ruhenden Armen. Bei der klinischen Untersuchung auf einen Ruhetremor ist deshalb besonders auf die vollkommene Entspannung der untersuchten Extremität zu achten. Bei mentaler Belastung (z. B. Rückwärtszählen) kann ein latenter Ruhetremor aufgedeckt oder ein vorhandener Tremor in seiner Amplitude verstärkt werden. Per definitionem sollte ein Ruhetremor bei Bewegungsbeginn der betroffenen Extremität sistieren. Diese Blockade kann durch Anheben und Ausstrecken der zunächst im Sitzen auf den Schoß gelegten Hände geprüft werden. Die klassische Frequenz des Parkinson-Tremors liegt um 5 Hz. Bei der typischen distalen Lokalisation an der oberen Extremität entstehen kennzeichnende Tremormuster, die mit Pillendrehen oder Geldzählen verglichen werden.

Beim IPS finden sich im Verlauf regelmäßig Störungen der reflektorischen Ausgleichsbewegungen nach passiver Auslenkung aus dem Gleichgewicht (sog. posturale oder Stellreflexe). In frühen Krankheitsphasen sind Provokationstests erforderlich, um die Störung zu demonstrieren: Beim Zugtest erfolgt eine Gleichgewichtsauslenkung des stehenden Patienten durch plötzliches Rückwärtsziehen an beiden Schultern durch den hinter dem Patienten stehenden Untersucher. Bei Parkinson-Patienten kommt es zur pathologischen Auslenkung nach hinten mit mehreren Stabilisierungsschritten (Retropulsion). Im Spätstadium der Erkrankung fehlt die Stabilisierung, sodass die Betroffenen ohne Hilfe zu Sturz kommen. Als Festination bezeichnet man die Propulsionstendenz im Gang.

Nicht-motorische Symptome

Während die motorischen Symptome gemeinhin als die klassischen Zeichen („Kardinalsymptome“, Trias Akinese, Rigor, Tremor) des Parkinson-Syndroms gelten, stellen sie vielleicht nur die Spitze des Eisbergs der gesamten Symptomatik dar. Die weniger augenfälligen nichtmotorischen Symptome nehmen im Krankheitsverlauf zu und sind für die Lebensqualität bestimmender als die motorischen Symptome. Die nichtmotorischen Störungen können häufig durch die Therapie auch erstmalig ausgelöst oder verstärkt werden. Man denke nur an die vielen neuropsychiatrischen unerwünschten Wirkungen durch Dopaminagonisten wie Halluzinationen, Somnolenz und Impulskontrollstörungen.

Bei gezielter Anamnese sind bei 40 % der Parkinson-Patienten primäre somatosensorische Symptome zu eruieren. Die Angaben zur Prävalenz einer Demenz bei Parkinson-Patienten zeigen eine erhebliche Streuung von 5-80 %. Zumindest in den Frühstadien der Erkrankung ist eine Demenz selten. Eine im Vordergrund stehende oder eine rasch progrediente Demenzentwicklung muss bei einem Parkinson-Patienten stets zu einer differenzialdiagnostischen Überprüfung der Ausgangsdiagnose führen. Antiparkinsonika führen bei diesen Kranken besonders häufig zu einem zusätzlichen Psychosyndrom. Nach 20 Jahren Verlauf eines IPS sind über 80 % der noch überlebenden Patienten dement. Wenn die Demenz innerhalb des ersten Jahres des Beginns der motorischen Symptomatik oder davor auftritt, ist die Konvention, dass dann die Krankheit als eine Lewy-Body-Demenz diagnostisch einzuordnen und damit gegen die mit dem idiopathischen Parkinson-Syndrom assoziierte Demenz zu differenzieren ist.

Depression und Angst: Affektive Lage und motorischer Zustand stehen in einer komplexen Wechselwirkung. Publizierte Zahlen zur Prävalenz der Depression beim IPS schwanken zwischen 20 und 60 %. Etwa 40 % aller Parkinson-Kranken erleben pathologische Angst und 35 % leiden an einer klinisch signifikanten Depression, die unabhängig von der motorischen Beeinträchtigung einen entscheidenden Faktor für die Lebensqualität der Parkinson-Patienten darstellt. Selbsteinschätzung des Affektes ist neben der axialen Behinderung (Gleichgewichts- und Gangstörung) der wichtigste bestimmende Faktor für eine schlechte Lebensqualität bei Parkinson-Patienten. Weiterhin findet sich eine Bradyphrenie (kognitive Verlangsamung). Vegetative Symptome wie Schlafstörungen, orthostatische Dysregulation, verzögerte Magenentleerung, Obstipation, Detrusorhyperreflexie (imperativer Harndrang, Dranginkontinenz) und Impotenz kommen regelmäßig bei Patienten mit IPS vor. Sie sind weniger ausgeprägt als bei der Multisystematrophie.

Diagnose des IPS

Die Diagnose des Morbus Parkinson stützt sich also zunächst auf die Anamnese, die neurologische Untersuchung, mit besonderer Analyse der Bewegungsabläufe. Es müssen andere Erkrankungen, die sekundäre Parkinsonsyndrome auslösen können, ausgeschlossen werden. Eine kernspintomographische Untersuchung des Gehirns sollte erfolgen. In speziellen Fragestellungen können nuklearmedizinische Verfahren wie SPECT, Ultraschall, und ein L-Dopa-Test helfen.

Parkinson-Frühsymptome

Den motorischen Kardinalsymptomen geht meist eine - oft jahrelange - Prodromalphase mit unklaren Beschwerden voraus. Diese mitunter nicht ernst genommenen „red flags“ bergen eine Chance: Je frühzeitiger das Parkinson-Risiko erkannt wird, umso rascher kann die Behandlung eingeleitet und der Krankheitsverlauf modifiziert werden. Typische Frühsymptome von Parkinson sind:

• REM-Schlaf-Verhaltensstörung (REM-sleep behavior disorder, RBD): REM-Schlaf-Verhaltensstörungen treten bereits 10-30 Jahre vor der eigentlichen Parkinson-Diagnose auf. Menschen mit RBD besitzen ein etwa 80-prozentiges Risiko, in den nächsten 15 Jahren eine Parkinson-Krankheit zu entwickeln.
• Riechstörungen: Anamnestisch können Hyposmien schon um bis zu zehn Jahre vor der Parkinson-Diagnose ermittelt werden.
• Stimmungsschwankungen: Viele Parkinson-Patienten berichten im Vorfeld über Reizbarkeit und Ruhelosigkeit. Hinweisgebend kann ebenso eine erhöhte Angst- und Depressionsneigung sein.
• Obstipation: Verstopfung ist nicht nur ein leidiges Symptom vieler Parkinson-Patienten. Das Stuhlproblem kann der Diagnose auch als unspezifisches Frühzeichen vorausgehen.

Symptomatisches Parkinson-Syndrom (SPS)

Symptomatische bzw. sekundäre Parkinson-Syndrome (sPD bzw. SPS) sind auf andere Ereignisse, Erkrankungen oder Arzneimittel zurückzuführen, die die zentralnervösen Strukturen schädigen. Dazu gehören:

• Arzneimittel, insbesondere klassische Neuroleptika, Lithium, Valproinsäure, Reserpin, Antiemetika (Metoclopramid) und Calciumkanalantagonisten (Cinnarizin, Flunarizin)
• Neurotoxine, zum Beispiel Intoxikationen durch Kohlenmonoxid, Mangan, Blei oder MPTP (1-Methyl-4-Phenyl-1,2,5,6-Tetrahydropyridin). Eine Exposition gegenüber Pestiziden, Lindan, Rotenon oder Lösungsmitteln auf Basis von Trichlorethylen, Tetrachlorkohlenstoff und Perchlorethylen erhöhen das Erkrankungsrisiko.
• Traumatische Hirnschädigung, speziell schwere Schädel-Hirn-Traumata (SHT). Das Erkrankungsrisiko steigt mit der Anzahl der Kopfverletzungen, spezifischen Umwelteinflüssen und genetischen Anfälligkeitsfaktoren. Eine schwere traumatische Hirnschädigung in Verbindung mit einer Exposition gegenüber dem Kontaktherbizid Paraquat erhöht die Krankheitswahrscheinlichkeit um das Dreifache.
• Hirntumore
• Entzündungen wie AIDS-Enzephalopathie oder seltene Enzephalitiden
• Stoffwechselstörungen wie Morbus Wilson und Hypoparathyreoidismus

Ferner begünstigen Psychostimulanzien vom Amphetamintyp, etwa Methamphetamin (Crystal Meth), das Parkinson-Risiko.

Atypische Parkinson-Syndrome (APS)

Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Krankheiten werden auch als atypische Parkinson-Syndrome bezeichnet. Sie unterscheiden sich vom IPS durch einen rascheren klinischen Verlauf und zusätzliche Beschwerden wie häufige Stürze nach hinten oder Demenz zu Beginn der Erkrankung.

Therapie des idiopathischen Parkinsonsyndroms

Die Parkinsontherapie erfolgt symptomatisch, d.h. sie reduziert die Symptome. Der konventionelle Ansatz zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung zielt darauf ab, den Verlust an Dopamin auszugleichen. Eine Behandlung mit L-DOPA führt mit der Zeit zu einer Gewöhnung und kann eine Reihe von starken Nebenwirkungen hervorrufen.

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