Einführung
Die komplexe Funktionsweise unseres Gehirns basiert auf dem Zusammenspiel von erregenden und hemmenden Rezeptoren auf den Nervenzellen des zentralen Nervensystems (ZNS). Ein gestörtes Gleichgewicht dieser Rezeptoren kann zu neurologischen Erkrankungen wie Epilepsie oder Schizophrenie führen. Die schnelle Signalübertragung zwischen Nervenzellen erfolgt an spezialisierten Kontaktstellen, den Synapsen, durch Neurotransmitter. Diese Botenstoffe aktivieren spezifische Rezeptoren in nachgeschalteten Nervenzellen, wodurch die Zielzellen entweder angeregt oder gehemmt werden, abhängig von der Ionenleitfähigkeit des Rezeptors.
Neurotransmitter und ihre Rezeptoren
Neurotransmitter sind chemische Botenstoffe, die an Synapsen freigesetzt werden und an spezifische Rezeptoren binden, um eine Reaktion in der Zielzelle auszulösen. Die Wirkungsweise eines Neurotransmitters hängt von der Funktion des jeweiligen Rezeptors ab und kann in verschiedenen Zelltypen unterschiedlich sein.
Tabelle: Neurotransmitter, Hauptvorkommen und Strukturanaloga
| Transmitter | Hauptvorkommen | Strukturanaloga |
|---|---|---|
| Acetylcholin (ACh) | Nikotinischer ACh-Rezeptor in Skelettmuskulatur | Agonist: Nikotin Antagonist: Curare |
| Muskarinischer ACh-Rezeptor in Herz, Eingeweide und ZNS | Agonist: Muskarin Antagonist: Atropin | |
| Noradrenalin | Herzmuskel, Eingeweidemuskulatur, ZNS | Agonist: Mescalin |
| Dopamin | Erregende Wirkung im Mittelhirn | Agonist: LSD Amphetamine setzen Dopamin frei |
| Serotonin | Hemmende Wirkung im Hypothalamus, Hirnstamm (Schlafzentrum) | |
| Glutaminsäure | Erregende Wirkung in Neocortex und Kleinhirnrinde | |
| Gamma-Aminobuttersäure (GABA) | Hemmende Wirkung im Neocortex | Agonist: Valium Beruhigungsmittel Nikotin wirkt über GABA-Rezeptor |
| Glycin | Hemmende Wirkung im Kleinhirn, Rückenmark | Beruhigungsmittel Nikotin wirkt über Glycin-Rezeptor |
Glyzin-Rezeptoren (GlyR)
Glyzin, die einfachste Aminosäure, spielt eine doppelte Rolle im ZNS. Einerseits wirkt sie als hemmender Neurotransmitter an Strychnin-sensitiven Glyzinrezeptoren (GlyR), andererseits zusammen mit Glutamat erregend an NMDA-Rezeptoren (NMDAR). Neuere Studien deuten darauf hin, dass Glyzin auch als alleiniger Agonist an einem speziellen NMDAR-Subtyp wirken kann, dem sogenannten "exzitatorischen Glyzinrezeptor".
Der inhibitorische GlyR, der selektiv für Chloridionen ist, findet sich hauptsächlich im Rückenmark von Säugetieren. Er besteht aus einem membranständigen Rezeptorkomplex aus fünf Untereinheiten und ist entscheidend für die spinale Kontrolle des Muskeltonus. Die Blockade dieses Rezeptors durch Strychnin oder Mutationen in GlyR-Genen, wie sie bei der hereditären Hyperekplexie auftreten, führen zu Muskelkrämpfen.
NMDA-Rezeptoren (NMDAR)
Der exzitatorische NMDAR ist ein weit verbreiteter Vertreter der Glutamatrezeptor-Familie im ZNS und besteht aus vier Untereinheiten. Für seine Aktivierung ist die simultane Bindung von Glutamat und Glyzin erforderlich. NMDARs haben eine hohe Leitfähigkeit für Calciumionen und spielen eine zentrale Rolle bei der Plastizität des Nervensystems, also seiner Fähigkeit zur Veränderung und Anpassung, und damit bei Lernprozessen.
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Forschungen haben grundlegende Unterschiede und Gemeinsamkeiten zwischen GlyR und NMDAR hinsichtlich ihres Aufbaus, der Membrantopologie ihrer Untereinheiten, deren Stöchiometrie und ihrer Wechselwirkung mit Liganden aufgezeigt. So tragen beispielsweise in beiden Rezeptoren ionische Wechselwirkungen zur Glyzinbindung bei. Die Bindung von Glyzin und Glutamat an den NMDAR erfolgt zwischen zwei Proteindomänen (S1, S2) der NR1- bzw. NR2-Untereinheiten, ähnlich einem "Venus-Fliegenfallen-Mechanismus". Die Bindungsstelle von Glyzin am GlyR befindet sich dagegen an der Kontaktfläche benachbarter Untereinheiten.
Exzitatorische Glyzin-Rezeptoren
Im Gegensatz zum klassischen, hemmenden GlyR kann Glyzin auch in Abwesenheit von Glutamat als alleiniger Agonist an einem bestimmten NMDAR wirken, der als "exzitatorischer Glyzinrezeptor" bezeichnet wird. Dieser Rezeptor enthält anstelle der NR2-Untereinheiten Glyzin-bindende NR3-Untereinheiten. Die Koexpression von NR1- und NR3-Untereinheiten führt jedoch nur zu sehr kleinen und rasch desensitisierenden Rezeptorströmen, weshalb die Existenz solcher "exzitatorischer" Glyzinrezeptoren lange in Frage gestellt wurde.
Studien haben gezeigt, dass die NMDARs des "exzitatorischen Glyzinrezeptortyps" aus einer Kombination von je zwei Glyzin-bindenden NR1- und NR3-Untereinheiten bestehen. Pharmakologische Analysen ergaben, dass die Glyzinströme der NR1/NR3-Rezeptoren durch NR3-Antagonisten gehemmt, aber durch einen spezifischen Antagonisten für die NR1-Untereinheit potenziert wurden. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde ein Modell für die Aktivierung des NR1/NR3-Rezeptors vorgeschlagen, bei dem die Bindung von Glyzin an die NR3-Bindungstaschen zur Öffnung des Ionenkanals führt, während die nachfolgende Bindung an die NR1-Untereinheit den Rezeptor in einen desensitisierten Zustand überführt.
Modulation der Rezeptoraktivierung
Die Bindung des Neurotransmitters an den Rezeptor und die Öffnung des Rezeptor-Ionenkanals sind Schlüsselreaktionen der Rezeptoraktivierung, die durch eine Vielzahl von Mechanismen und Substanzen moduliert werden können.
Zinkionen (Zn2+)
Das zweiwertige Kation Zn2+ ist ein essenzielles Spurenelement, das im Gehirn massiv in erregenden Neuronen des Hippocampus angereichert ist, einer Hirnregion, die eine wichtige Rolle bei Gedächtnisbildung, Emotionen und Lernvorgängen spielt. Neueste Untersuchungen belegen auch eine Anreicherung von Zn2+ in den synaptischen Endigungen inhibitorischer Neurone, die eine starke Expression von GlyR zeigen.
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Studien haben gezeigt, dass Zn2+ die hemmende Glyzinantwort in kultivierten Neuronen stark potenzieren kann. Durch Strukturmodelle und Mutationsanalysen konnte die Zn2+-Bindungsstelle im extrazellulären Bereich des GlyR identifiziert werden. Genetisch veränderte Mäuse, bei denen die Zn2+-Bindungsstelle des GlyR mutiert wurde, zeigten Krämpfe, einen erhöhten Muskeltonus und eine verstärkte Schreckreaktion, was auf eine Reduktion der Glyzin-vermittelten neuronalen Hemmung hindeutet. Diese Ergebnisse belegen, dass Zn2+ ein wichtiger endogener Regulator bei der hemmenden glyzinergen synaptischen Erregungsübertragung im Gehirn ist.
Beim klassischen NMDAR bewirken Zn2+-Konzentrationen im niedrigen mikromolaren Bereich eine Hemmung der Glutamat-verursachten Erregbarkeit von Nervenzellen. Diese Zn2+-Hemmung kann jedoch durch das enzymatische Abschneiden der N-terminalen Domäne der NR1-Untereinheit aufgehoben werden. Es wird vermutet, dass eine t-PA-mediierte Aufhebung der tonischen Zn2+-Hemmung von NMDARs zu einem erhöhten Ca2+-Einstrom und neuronalem Zelltod führen könnte. Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass Zn2+ eine neuroprotektive Wirkung auf Glutamat-vermittelte Toxizität besitzt.
In Bezug auf NR1/NR3-Rezeptoren wurde gefunden, dass mikromolare Zn2+-Konzentrationen die Glyzin-induzierten Ströme der Rezeptoren erhöhen. Höhere Zn2+-Konzentrationen führten wie Glyzin zu einer Aktivierung von NR1/NR3-Rezeptoren. Interessanterweise bewirkte in Anwesenheit von Zn2+ die gemeinsame Applikation von Glyzin und einem NR1-Antagonisten eine "supralineare" Potenzierung des Glyzin-aktivierten Rezeptorstromes. Diese supralineare Potenzierung könnte einen Weg eröffnen, um NR1/NR3-Rezeptoren in vivo einfacher nachzuweisen und funktionell zu charakterisieren. Die neuen Erkenntnisse lassen vermuten, dass Zn2+ neben Glyzin für die Aktivierung von nativen NR1/NR3-Rezeptoren physiologisch von wesentlicher Bedeutung sein könnte.
Autoantikörper gegen neuronale Rezeptoren
Die gezielte Untersuchung von Autoantikörpern (AAk) gegen verschiedene neuronale Antigene ermöglicht eine frühzeitige und schnelle Diagnosestellung und Therapieeinleitung, um schwerwiegende Krankheitsverläufe zu vermeiden.
AAk gegen Aquaporin 4
AAk gegen Aquaporin 4 sind hochspezifische Marker der Neuromyelitis optica (NMO, Devic-Syndrom), einer chronisch-entzündlichen Erkrankung des ZNS, die durch eine Demyelinisierung der Sehnerven und des Rückenmarks zu akuten Sehstörungen, Muskelschwäche bzw. Lähmung und Kontrollverlust von Darm- und Harnblase führt. Der Nachweis von AAk gegen Aquaporin 4 erleichtert die Abgrenzung zur Multiplen Sklerose (MS).
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AAk gegen Glutamat-Rezeptoren (Typ NMDA, IgG)
AAk gegen Glutamat-Rezeptoren (Typ NMDA, IgG) sind hochspezifische Marker für die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis, einer besonderen Verlaufsform der limbischen Enzephalitis (LE). Die LE ist eine chronische, nicht infektiös bedingte Hirnentzündung, die durch neuropsychiatrische Veränderungen (Angst, Erregung, Verhaltensänderungen, Sprach- und Gedächtnisstörungen, Wahn, Halluzinationen) und epileptische Anfälle gekennzeichnet ist. Da bei Frauen die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis häufig mit einem Ovarialteratom assoziiert ist, sollte bei positivem Ergebnis immer auch eine dementsprechende Diagnostik erfolgen.
Antikörper gegen Antigene des Komplexes spannungsabhängiger Kaliumkanäle (VGKC-Komplex)
Antikörper gegen Antigene des Komplexes spannungsabhängiger Kaliumkanäle (VGKC-Komplex) sind nachweisbar bei Patienten mit Neuromyotonie, Morvan-Syndrom und limbischer Enzephalitis. Die Kaliumkanäle-AAk richten sich in der Mehrzahl gegen die Kaliumkanäle-assoziierten Proteine LGI-1 (leucine-rich glioma inactivated 1) und CASPR2 (contactin-associated protein related 2).
Pharmakologische Beeinflussung von Rezeptoren im ZNS
Viele psychische Erkrankungen sind auf Störungen im Zusammenspiel der Neuronen und ihrer Neurotransmitter im Gehirn zurückzuführen. Psychopharmaka versuchen, das Neurotransmittergleichgewicht wiederherzustellen. Therapieansätze mit zentralwirksamen Arzneistoffen können unterschiedlich sein:
- Erhöhung der Neurotransmitterkonzentration: Dies kann durch Verminderung des enzymatischen Abbaus oder Hemmung des Reuptakes erreicht werden. Auch die Gabe eines Agonisten mit Affinität und intrinsischer Aktivität ist möglich.
- Blockade von Rezeptoren: Die Gabe eines Antagonisten mit Affinität und keiner intrinsischen Aktivität kann die Rezeptoraktivität reduzieren. Eine Steigerung des physiologischen Abbaus oder die Erhöhung des Reuptakes führt ebenfalls zu einer Konzentrationssenkung des Neurotransmitters.
Beispiele für Medikamente und ihre Wirkmechanismen
- Antidepressiva: Diese Medikamente beeinflussen die Stimmung, indem sie die Spiegel spezifischer Neurotransmitter im Gehirn verändern. Beispiele sind selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRI).
- Antipsychotika (Neuroleptika): Diese Arzneimittel werden zur Behandlung psychotischer Störungen eingesetzt und wirken auf Dopaminrezeptoren.
- Benzodiazepine: Diese Medikamente wirken auf den GABAA-Rezeptor und erzeugen inhibitorische Wirkungen auf das ZNS.
Rezeptoren als Angriffspunkt für Synapsengifte
Synapsengifte können die Funktion von Rezeptoren und Synapsen im ZNS erheblich beeinträchtigen und zu schweren gesundheitlichen Schäden führen.
Beispiele für Synapsengifte und ihre Wirkmechanismen:
- Curare: Blockiert Acetylcholinrezeptoren der motorischen Endplatten, was zu Atemlähmung führt.
- Nikotin: Wirkt wie Acetylcholin, kann aber von der Cholinesterase nicht abgebaut werden.
- Alkylphosphate: Hemmen die Cholinesterase, was ebenfalls zu Atemlähmung führt.
- Botulinumgift: Hemmt die Acetylcholinfreisetzung, was zu Lähmung führt.
- α-Latrotoxin: Bewirkt eine schlagartige Entleerung der synaptischen Bläschen, was zu Herzversagen führen kann.
- Muskarin: Wirkt wie Acetylcholin, kann aber von der Cholinesterase nicht abgebaut werden, was zu Atemlähmung führt.
- Atropin: Blockiert Acetylcholinrezeptoren in Synapsen des Herzens, der Eingeweide und des Irismuskel, was zu Herzstillstand führen kann.
Funktionell-anatomische Einteilung von Rezeptoren
Rezeptoren lassen sich nach ihrer Lage und Funktion einteilen:
- Telerezeptoren bzw. Sinnesorgane: Ermöglichen die Wahrnehmung von Reizen aus der Ferne (z.B. Auge, Ohr).
- Exterozeptoren: Nehmen chemische und mechanische Signale aus der unmittelbaren Umwelt auf (z.B. Hautrezeptoren).
- Propriozeptoren: Registrieren die Stellung des Körpers im Raum und liegen in tieferen Schichten (z.B. Muskelspindeln, Sehnenspindeln).
- Enterozeptoren: Nehmen chemische und mechanische Signale aus dem Körperinneren auf (z.B. Barorezeptoren der großen Gefäße).
Schmerzrezeptoren (Nozizeptoren)
Nozizeptoren sind spezielle Rezeptoren, die auf unterschiedliche Schmerzreize reagieren. Sie liegen meist als freie Nervenendigungen vor und sind über marklose oder dünn markhaltige Fasern mit dem ZNS verbunden. Alle Nozizeptoren haben eine unterschiedliche Reizschwelle und kommen in Haut, Muskeln, Sehnen und Kapseln sowie in Lymph- und Gefäßwänden vor.
Synapsen: Schaltstellen der Informationsübertragung
Synapsen dienen der gezielteren Informationsübertragung zwischen benachbarten Zellen. Der präsynaptische Effektor einer Zelle ist meist am Ende aufgetrieben (Endkolben) und enthält zahlreiche Vesikel und Mitochondrien für die Bereitstellung des bzw. der Signalstoffe. Der postsynaptische Rezeptor befindet sich in einer spezielleren Membran und hat in einer Nervenzelle zahlreiche Verbindungen über Transport-Systeme wie Filamente.
Im ZNS findet man cholinerge, noradrenerge, dopaminerge, serotonerge, GABA-erge, glutaminerge, histaminerge und peptiderge Synapsen. Im VNS überwiegen im sympathischen Teil cholinerge und α2-adrenerge Synapsen, während im parasympathischen System cholinerge Synapsen vom nicotinergen und muscarinergen Typ dominieren.