Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die das Gehirn und das Rückenmark betrifft. Die Krankheit ist durch vielfältige Symptome und Verläufe gekennzeichnet, was die Entwicklung wirksamer Behandlungen erschwert. Die Forschung hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht, um die Pathogenese der MS besser zu verstehen und neue Therapieansätze zu entwickeln. Dieser Artikel fasst aktuelle Erkenntnisse und vielversprechende Therapieansätze zusammen.
Die Komplexität der Multiplen Sklerose
Multiple Sklerose ist eine komplexe und unberechenbare Krankheit, von der weltweit mehr als 2,8 Millionen Menschen betroffen sind. In Deutschland leben schätzungsweise 250.000 bis 280.000 Menschen mit MS, wobei fast 190.000 die schubförmige Form haben. Die Symptome und Verläufe können sich stark unterscheiden, was die Entwicklung von Therapien erschwert. Einige Patienten erholen sich vollständig von den Schüben, während andere bleibende Schäden davontragen.
Prof. Heinz Wiendl, Direktor der Klinik für Allgemeine Neurologie am Universitätsklinikum Münster (UKM), betont die Vielfalt der MS: „Bei der MS handelt es sich um die Krankheit mit tausend Gesichtern, die Symptome und Verläufe können sich ganz unterschiedlich darstellen. Kein Wunder also, dass auch die Therapien oft ganz unterschiedlich anschlagen.“
Neue Erkenntnisse über Krankheitsverläufe und Entzündungsherde
Ein Forschungsteam aus Münster, Amsterdam und Turku hat eine bedeutende Entdeckung gemacht, die neue Perspektiven für die Behandlung von MS eröffnet. Die Forscher fanden heraus, dass Patienten mit einem besonders schnellen Krankheitsverlauf häufig Entzündungsherde im Gehirn und Rückenmark mit einem breiten Randsaum aufweisen. In diesen Läsionen befinden sich überdurchschnittlich viele myeloide Zellen, eine Art „Fresszelle“ des Immunsystems.
Die Studie ergab, dass myeloide Zellen in diesen breitrandigen Läsionen besondere Funktionen übernehmen und das Krankheitsgeschehen offenbar befördern. Prof. Tanja Kuhlmann (Neuropathologie) und Prof. Luisa Klotz (Neurologie) von der Universität Münster analysierten zusammen mit ihren Teams 186 Hirnschnitte der niederländischen Bioprobenbank „Netherlands Brain Bank“. Die Fachleute der Brain Bank dokumentierten zudem, wie die Krankheit bei den Spendern verlief. „Nur so konnten wir erstmals Hirnschnitte von besonders schwer Betroffenen auswählen und sie mit denen sehr leicht Erkrankter vergleichen“, erläutert Prof. Klotz die Vorgehensweise.
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Die Forscher definierten anhand des breiten Randsaums ein völlig neues Läsionscharakteristikum. Um die Resultate in die klinische Praxis zu übertragen, wurde das Team von Prof. Laura Airas von der Universität Turku hinzugezogen, die 114 Personen mit unterschiedlichen Formen der MS für PET-CT-Untersuchungen gewinnen konnte. Die Ergebnisse zeigten, dass im Hirn der schwerer Erkrankten deutlich häufiger MS-Herde mit einem breiten Randsaum aus myeloiden Zellen zu finden waren. „Damit haben wir einen Biomarker für die Bildgebung gefunden, der auf einen raschen Krankheitsverlauf hinweist“, erklärt Prof. Kuhlmann.
Künftig könnte bei MS-Patienten routinemäßig nach diesem Biomarker gefahndet werden, da die Bildgebung mittels PET-CT grundsätzlich bereits etabliert ist. Nun ist es wichtig, ein Medikament zu entwickeln, das die schädigende Funktion der myeloiden Zellen ausschaltet.
Das Krankheitskontinuum statt Subtypen
Eine internationale Studie unter Leitung des Universitätsklinikums Freiburg und der University of Oxford hat das bisherige Modell der MS-Subtypen in Frage gestellt. Statt fixer Krankheitsphänotypen identifizierte ein KI-gestütztes Modell vier zentrale Zustandsdimensionen, die den Verlauf der MS wesentlich besser abbilden: körperliche Behinderung, Hirnschädigung, klinische Schübe und stille Entzündungsaktivität.
Prof. Dr. Heinz Wiendl, Ärztlicher Direktor der Klinik für Neurologie und Neurophysiologie des Universitätsklinikums Freiburg, erklärt: „Unsere Daten zeigen eindeutig, dass MS nicht über verschiedene Subtypen wie schubförmig oder progrediente MS zu charakterisieren ist, sondern ein kontinuierlicher Krankheitsprozess mit definierbaren Zustandsübergängen ist.“
Das probabilistische Modell beschreibt MS als Abfolge von Zuständen mit spezifischen Übergangswahrscheinlichkeiten. Frühere, milde Zustände gehen meist über entzündliche Zwischenphasen in fortgeschrittene, irreversible Krankheitsstadien über. Stille, symptomfreie Entzündungen oder Schübe sind zentrale Treiber der Verschlechterung. Das neue Modell erlaubt eine individualisierte Risikoeinschätzung - unabhängig vom diagnostizierten Subtyp.
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Die Rolle der Oligodendrozyten und des Proteins SOX6
Ein US-Forschungsteam hat eine Entdeckung gemacht, die die Tür zu einer Therapie öffnen könnte. Die Forschenden beschreiben es als eine Art Bremse, die die Reifung wichtiger Gehirnzellen steuert. Bei Multipler Sklerose (MS) scheine diese Bremse zu lange angezogen zu bleiben. Könnte man diese Bremse lösen, die Zellreifung steuern, dann würde das einen potenziellen Ansatz liefern, um durch MS und ähnliche Erkrankungen des Nervensystems verursachte Schäden zu reparieren.
Dabei geht es um die Myelinscheiden im Gehirn, die zu den Behinderungen bei MS führen. "Und die einzigen Zellen, die sie reparieren können, sind sogenannte Oligodendrozyten", beschreibt es der leitende Autor der Studie, Paul Tesar, Direktor des Institute for Glial Sciences, Cleveland, USA. Oligodendrozyten gehören zur Zellkategorie der Gliazellen, die mehr als die Hälfte der Zellen unseres Nervensystems ausmachen. Sie bilden eine isolierende Myelinscheide um die Nervenzellen. Bei MS geht dieser Schutz verloren.
Die Forschenden untersuchten den gesamten Entwicklungsprozess der myelinbildenden Oligodendrozyten und stellten fest, dass ein Protein namens SOX6 wie eine Bremse wirkt und Zellen in einem unreifen Zustand blockiert. Im Hirngewebe von MS-Patienten fanden die Forschenden ungewöhnlich viele Zellen, die in einem unreifen Zustand steckengeblieben waren. Um das zu testen, verwendete das Team ein auf das Protein gerichtetes molekulares Medikament namens Antisense-Oligonukleotid (ASO), um SOX6 in Mausmodellen zu reduzieren.
Immunologische Endophänotypen und personalisierte Therapieansätze
Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung der Universität Münster hat drei immunologische Endophänotypen von MS identifiziert, die durch unterschiedliche zelluläre Signaturen und möglicherweise auch durch eine unterschiedliche Pathogenese charakterisiert sind. Diese Entdeckung eröffnet neue Wege für personalisierte Behandlungsstrategien in der MS-Therapie.
Aus einer prospektiven, multizentrischen Kohorte von mehr als 1.200 therapienaiven Patienten mit früher MS wurden bei 309 Betroffenen periphere Blutmonozyten (PBMCs) und Serumproben analysiert. Mithilfe hochdimensionaler multiparametrischer Durchflusszytometrie und Serumproteomik wurde die Komplexität des Immunsystems in bisher nicht dagewesener Ausführlichkeit dargestellt.
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Das Team identifizierte drei verschiedene immunologische Endophänotypen der frühen MS, die jeweils mit bestimmten Krankheitsverläufen und dem Ansprechen auf die Behandlung in Verbindung stehen. Jeder dieser Subtypen zeigte spezifische Merkmale der Immunzell-Kompartimente sowie ein unterschiedliches Muster zellulärer Signaturen.
- Endophänotyp 1: Assoziiert mit erhöhten Anteilen von CD4-Gedächtniszellen, die TH17-assoziierte Zytokine produzieren. Dieser wurde als degenerativ bezeichnet, da er mit Anzeichen früher struktureller Schäden und Behinderungsprogression verbunden war.
- Endophänotyp 3: Wies Veränderungen in den CD8 T-Zellen und eine hohe entzündliche Aktivität auf, was ihn als entzündlichen Endophänotyp klassifizierte.
- Endophänotyp 2: Zeigte nur geringe Anzeichen von strukturellen Schädigungen oder Neuroinflammationen, jedoch waren Veränderungen im NK-Zell-Kompartiment ausgeprägter.
Die Existenz dieser drei immunologischen Endophänotypen wurde in einer unabhängigen Validierungskohorte von 232 MS-Patienten bestätigt. „Diese Ergebnisse stellen einen entscheidenden Schritt in Richtung Präzisionsmedizin bei MS dar“, erklärt Wiendl. „Indem wir die individuellen Variationen des Immunsystems von Patienten verstehen, können wir uns personalisierten Behandlungsplänen nähern, die effektiver sind und weniger Nebenwirkungen haben.“
Die Rolle von TGF-α und HB-EGF
In einer aktuellen Studie, die von Prof. Dr. Veit Rothhammer vom Uniklinikum Erlangen geleitet wird, wurde ein neuer Schlüsselfaktor identifiziert, der eine gezielte Behandlung von Entzündungsprozessen hinter der Blut-Hirn-Schranke ermöglichen könnte. Die Wissenschaftler identifizierten mit dem Transforming growth factor alpha (TGF-α) einen Schlüsselfaktor für therapeutische Ansätze. TGF-α ist ein Protein, das im ZNS produziert wird und einen Regulator von Immun-Checkpoints darstellt. Es kann das Überleben von Nervenzellen verbessern und zum Abklingen akuter wie chronischer Entzündungsreaktionen führen.
Neuroimmunologinnen und -immunologen der FAU sowie anderer Universitäten haben in einer gemeinsamen Studie gezeigt, dass das gewebeschützende und wundheilende Protein HB-EGF eine entscheidende Rolle bei der Erholung von entzündlichen Reaktionen im ZNS spielt. Die Forschenden gehen davon aus, dass im Verlauf der Erkrankung die Bildung von HB-EGF durch epigenetische Veränderungen unterdrückt wird. Die Erkenntnisse könnten in der Zukunft zu neuartigen Strategien der Behandlung von MS führen.
Die Bedeutung der Mikroglia und der Polysialinsäure
Im Fokus der Forschung stehen auch die Mikrogliazellen des Gehirns. Bei der Aktivierung der Mikroglia spielt die körpereigene Zuckerverbindung Polysialinsäure eine entscheidende Rolle. „Die Mikroglia verfügt über einen Immunrezeptor namens Siglec-E, der Polysialinsäure erkennt“, erklärt der Biochemiker Dr. Hauke Thiesler. Bindet das Zuckermolekül an den Rezeptor, schalten die Mikrogliazellen vom Zustand „entzündungsfördernd“ auf „entzündungshemmend“ um.
Durch externe Zugabe von Polysialinsäure in Kulturen mit lebenden Gewebeschnitten konnten die Forschenden zeigen, dass zuvor zerstörte Myelinhüllen in Folge einer entzündungshemmenden Wirkung der Polysialinsäure auf die Mikroglia fast vollständig erneuert wurden. „Die Mikrogliazellen sind die Schlüsselzellen, die direkt vor Ort die Arbeit machen und die wir mit Hilfe der Polysialinsäure quasi in eine bestimmte Richtung leiten und dadurch auf Heilung programmieren wollen“, sagt der Biochemiker.
Auswirkungen der Therapie auf die Lebensqualität
MS kann die Lebensqualität von Patienten stark negativ beeinflussen. Als besonders belastend werden dabei nicht nur die körperlichen Einschränkungen, sondern vor allem Symptome wie Fatigue, kognitive Probleme, Depressionen oder Angst erlebt. Kognitive Symptome der MS werden in der ärztlichen Praxis häufig unterschätzt oder bleiben unerkannt; für die Betroffenen haben sie jedoch eine hohe Relevanz.