Spinozerebelläre Ataxie: Stoffwechselursachen, Diagnose und Therapieansätze

Einführung

Die Ataxie, ein Begriff, der „Unordnung“ bedeutet, beschreibt eine Störung der Koordination von Bewegungsabläufen. Sie manifestiert sich in unsicheren Bewegungen, Gangstörungen und Schwierigkeiten bei feinmotorischen Aufgaben. Die Ursachen für Ataxien sind vielfältig und reichen von genetischen Defekten über erworbene Schädigungen bis hin zu Stoffwechselstörungen. Dieser Artikel beleuchtet die Rolle von Stoffwechselursachen bei der Entstehung von Ataxien, insbesondere im Kontext der spinozerebellären Ataxien (SCA), und erörtert diagnostische sowie therapeutische Ansätze.

Was ist Ataxie?

Ataxie ist eine Störung der Bewegungsabläufe, die durch eine mangelnde Koordination verschiedener Muskelgruppen bei der Ausführung von Bewegungen gekennzeichnet ist. Betroffene haben Schwierigkeiten, Bewegungen präzise und kontrolliert auszuführen, was sich in verschiedenen Symptomen äußern kann.

Formen der Ataxie

Es gibt verschiedene Formen der Ataxie, die sich nach der Lokalisation der Schädigung im Nervensystem unterscheiden:

• Zerebelläre Ataxie: Hier liegt die Ursache im Kleinhirn (Zerebellum), das für die Koordination und Feinabstimmung von Bewegungsabläufen zuständig ist.
• Spinale Ataxie: Diese Form entsteht durch Schädigungen der sensiblen Bahnen im Rückenmark, die Informationen über die Körperstellung an das Gehirn weiterleiten.
• Spinozerebelläre Ataxie (SCA): Hierbei handelt es sich um eine Gruppe erblicher Ataxien, die durch fortschreitende Koordinationsstörungen gekennzeichnet sind.

Symptome der Ataxie

Die Symptome einer Ataxie können vielfältig sein und hängen von der Form und dem Schweregrad der Erkrankung ab. Zu den häufigsten Symptomen gehören:

• Gangataxie: Unsicherer, schwankender Gang mit breitbeiniger Haltung, ähnlich dem Gang eines Betrunkenen.
• Rumpfataxie: Schwierigkeiten, den Rumpf aufrecht zu halten, was zu Problemen beim Sitzen und Stehen führt.
• Dysarthrie: Undeutliche, verlangsamte oder abgehackte Sprache aufgrund von Beeinträchtigungen der Sprechmuskulatur.
• Optische Ataxie: Ruckartige Augenbewegungen, Schwierigkeiten bei der Fixierung von Gegenständen und ungenaues Greifen.
• Tremor: Zittern, das bei Bewegungen auftritt (Intentionstremor).
• Muskelkrämpfe und Schmerzen: Können als Folge der unkoordinierten Bewegungen auftreten.
• Blasenfunktionsstörungen: Verlust der Kontrolle über die Blasenentleerung.

Stoffwechselursachen von Ataxien

Neben genetischen Defekten und erworbenen Schädigungen können auch Stoffwechselstörungen eine Rolle bei der Entstehung von Ataxien spielen. Diese Störungen können direkt oder indirekt das Nervensystem beeinträchtigen und zu Koordinationsstörungen führen.

Lesen Sie auch: GdB-Bewertung bei spinozerebellärer Ataxie

Angeborene Stoffwechselstörungen

Einige angeborene Stoffwechselstörungen können Ataxien verursachen. Dazu gehören:

• Abetalipoproteinämie: Eine autosomal-rezessive Erkrankung, bei der VLDL und LDL praktisch vollständig fehlen. Dies führt zu Fettmalabsorption, neurologischen Problemen und Ataxie.
• Hypobetalipoproteinämie: Eine autosomal-kodominant vererbte Störung, bei der LDL-C und APOB vermindert sind. In schweren Fällen kann dies zu neurologischen Symptomen und Ataxie führen.
• Phytosterolämie: Eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch erhöhte Pflanzensterole im Blut gekennzeichnet ist. Sie kann klinisch mit der FH verwechselt werden und neurologische Symptome verursachen.
• Zerebrotendinöse Xanthomatose (CTX): Eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, die durch Defekte im Gen CYP27A1 verursacht wird. Dies führt zu einer Akkumulation von Cholestanol im Gehirn und anderen Geweben, was neurologische Ausfallerscheinungen bis hin zu schweren Ataxien verursacht. Die Patienten haben ein moderat erhöhtes LDL-C und im Allgemeinen tendinöse Xanthome; verantwortlich sind Defekte im Gen CYP27A1 („sterol 27 hydroxylase“). Cholestanol ist stark erhöht, die Bildung der Gallensäure Chenodesoxycholsäure ist vermindert. Es entwickeln sich neurologische Ausfallerscheinungen bis hin zu schweren Ataxien.
• Desmosterolose: Eine seltene Stoffwechselerkrankung, die durch Defekte im DHCR24-Gen verursacht wird. Dies führt zu hohen Plasmaspiegeln von Desmosterol und kann bereits in der Kindheit erhebliche neurologische Funktionsstörungen entwickeln.
• Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LIPA): Hier kommt es zur Speicherung von Cholesterinestern und Triglyzeriden in vielen Organen. Bei der adulten Verlaufsform findet man eine Hepatomegalie, erhöhte Leberenzyme, hohes LDL-C, hohe Triglyzeride und niedriges HDL-C. Die Lebenserwartung hängt von der Schwere des Enzymdefekts ab.
• Chylomikronämie: Eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Störung im Abbau der triglyzeridreichen Lipoproteine. Im Nüchternplasma der Patienten findet man Chylomikronen, die Triglyzeride sind erhöht. Ursachen sind Mutationen der Lipoproteinlipase (LPL) sowie von APOC2 (Kofaktor der LPL), GPIHBP1 („glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein-binding protein 1“), APOA5 (Kofaktor der LPL) und LMF1 („lipase maturation factor 1“).

Erworbene Stoffwechselstörungen

Auch erworbene Stoffwechselstörungen können Ataxien verursachen oder verschlimmern. Dazu gehören:

• Alkoholismus: Chronischer Alkoholmissbrauch kann zu einer alkoholtoxischen Kleinhirndegeneration führen, die mit Koordinationsstörungen einhergeht.
• Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose): Ein Mangel an Schilddrüsenhormonen kann das Nervensystem beeinträchtigen und Ataxie verursachen.
• Vitaminmangel: Ein Mangel an Vitamin B12 oder Vitamin E kann zu Nervenschädigungen führen und Ataxie verursachen.
• Lebererkrankungen: Leberzirrhose kann zu Stoffwechselstörungen führen, die das Gehirn beeinträchtigen und Ataxie verursachen können.
• Nierenerkrankungen: Chronisches Nierenversagen kann ebenfalls zu Stoffwechselstörungen führen, die Ataxie verursachen können.

Fettstoffwechselstörungen

Die angeborenen Störungen des Lipoproteinstoffwechsels, allen voran die autosomal-dominante familiäre Hypercholesterinämie (FH), beweisen die ursächliche Beteiligung erhöhter Cholesterinkonzentrationen an der Entstehung der Atherosklerose.

Familiäre Hypercholesterinämie (FH)

Die FH ist definiert als eine Störung im Abbau der LDL. Bei 93 % der Betroffenen liegen die verantwortlichen Mutationen im Gen des LDL-Rezeptors (LDL-R), bei 5 % findet man Mutationen der rezeptorbindenden Domäne des Apolipoproteins B‑100 (APOB-100) und bei 2 % „Gain-of-function“-Mutationen von PCSK9 („proprotein convertase subtilisin/kexin type 9“). PCSK9 ist eine Protease, die am zellulären Abbau von LDLR beteiligt ist. Wenn es aufgrund genetischer Veränderungen eine erhöhte Aktivität aufweist („gain of function“), werden mehr LDLR als normalerweise abgebaut. Neuerdings werden Mutationen von STAP1 („signal-transducing adaptor protein 1“) als Ursache einer FH diskutiert.

Familiäre kombinierte Hyperlipoproteinämie (FKHL)

Die FKHL ist mit einer Prävalenz von 1:100 die häufigste Form der primären HLP. Rund 10 % der Patienten mit Myokardinfarkt haben eine FKHL. Bei der FKHL sind LDL-C und/oder Triglyzeride erhöht. Xanthome machen die Diagnose unwahrscheinlich. Die Pathogenese ist unklar; vielleicht spielt eine erhöhte Produktion von VLDL („very low-density lipoprotein“) eine Rolle. Diese kann zur Hypertriglyzeridämie führen, bei Patienten mit effizienterer Lipolyse stehen hingegen erhöhte LDL-Konzentrationen im Vordergrund.

Lesen Sie auch: Ursachen, Symptome und Therapie von SCA5

Lp(a)

Lp(a) ist ein Komplex aus LDL und Apolipoprotein(a). Die Konzentration des Lp(a) ist genetisch determiniert und schwankt interindividuell in weiten Grenzen. Die Funktion des Lp(a) ist unklar.

Familiäre Typ-III-HLP

Bei der familiären Typ-III-HLP akkumulieren die „remnants“ der triglyzeridreichen Lipoproteine im Plasma. Cholesterin und Triglyzeride sind auf Konzentrationen zwischen 300 und 600 mg/dl (3,4 und 6,8 mmol/l) erhöht. Die Lipoproteinelektrophorese zeigt eine breite β‑Bande. Das LDL-C ist typischerweise niedrig. Die Störung manifestiert sich etwa nach dem 20. Lebensjahr. Bei mehr als 90 % der Patienten ist der APOE-Phäno- bzw. -Genotyp 2/2. Aber höchstens jeder 20. APOE2/2-Homozygote entwickelt eine Typ-III-HLP.

Familiärer Mangel an hepatischer Lipase (LIPC)

Es sind nur wenige Fälle von familiärem Mangel an hepatischer Lipase (LIPC) bekannt. Cholesterin und Triglyzeride sind erhöht. Eruptive und palmare Xanthome können vorkommen.

Hypertriglyzeridämie

Bei Erwachsenen ist die Hypertriglyzeridämie häufig Folge genetischer Polymorphismen und seltener Varianten in Genen des Triglyzeridstoffwechsels, darunter APOA5, LPL, APOC3, ANGPTL4, APOB, GCKR („glucokinase regulator“) und MLXIPL („MLX interacting protein-like“). Die Triglyzeridkonzentrationen liegen zwischen 200 und 500 mg/dl (2,3 und 5,7 mmol/l). LDL-C und HDL-C sind niedrig.

Lipodystrophien

Die genetisch heterogenen Lipodystrophien können mit ausgeprägten Erhöhungen der Triglyzeride bis hin zur Chylomikronämie und Entwicklung einer Pankreatitis einhergehen. Ihr gemeinsames Merkmal ist ein Mangel an Fettgewebe, der generalisiert oder partiell auftritt und genetisch bedingt oder erworben sein kann.

Lesen Sie auch: SCA28: Ursachen und Behandlung

Diagnose von Ataxien

Die Diagnose einer Ataxie erfordert eine sorgfältige Anamnese, eine neurologische Untersuchung und gegebenenfalls weitere diagnostische Maßnahmen.

Anamnese

Der Arzt wird den Patienten nach seinen Beschwerden, dem Zeitpunkt des Auftretens der Symptome, Vorerkrankungen, Medikamenteneinnahme und familiärer Vorbelastung fragen.

Neurologische Untersuchung

Der Neurologe wird die Bewegungsabläufe des Patienten beurteilen und verschiedene neurologische Tests durchführen, um die Koordination, Reflexe und Nervenfunktionen zu überprüfen.

Weitere diagnostische Maßnahmen

Je nach Verdacht können weitere Untersuchungen erforderlich sein, um die Ursache der Ataxie zu ermitteln. Dazu gehören:

• Magnetresonanztomographie (MRT): Zur Darstellung von Gehirn und Rückenmark und zum Nachweis von strukturellen Veränderungen.
• Elektrophysiologische Untersuchungen (ENG): Zur Überprüfung der Nervenleitgeschwindigkeit.
• Blutuntersuchungen: Zum Nachweis von Stoffwechselstörungen, Vitaminmangel oder anderen Erkrankungen. Die Basisdiagnostik besteht in der Messung von Gesamtcholesterin, Triglyzeriden, HDL(„high-density lipoprotein“)-Cholesterin (HDL-C) und LDL(„low-density lipoprotein“)-Cholesterin (LDL-C). Bei familiärer Vorbelastung kann die Messung von Lipoprotein(a) (Lpa[a]) einbezogen werden. Basisdiagnostik ist indiziert bei Frauen über 50 Jahren und bei Männern über 40 Jahren, bei Kindern, wenn in der Familie vorzeitige Atherosklerose oder Fettstoffwechselstörungen vorkommen, und jederzeit bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder Erkrankungen.
• Liquoruntersuchung: Zur Analyse des Nervenwassers und zum Nachweis von Entzündungen oder Infektionen.
• Molekulargenetische Untersuchungen: Zum Nachweis von genetischen Mutationen bei erblichen Ataxien.

Therapie von Ataxien

Die Therapie von Ataxien zielt darauf ab, die Symptome zu lindern, die Lebensqualität zu verbessern und die Progression der Erkrankung zu verlangsamen. Eine Heilung ist in den meisten Fällen nicht möglich.

Behandlung der Grunderkrankung

Bei erworbenen Ataxien ist die Behandlung der Grunderkrankung von entscheidender Bedeutung. So kann beispielsweise eine Hypothyreose mit Schilddrüsenhormonen behandelt werden, ein Vitaminmangel durch entsprechende Präparate ausgeglichen werden oder eine alkoholtoxische Kleinhirndegeneration durch Alkoholabstinenz gestoppt werden. Bei sekundären HLP ist die auslösende Ursache zu behandeln. Persistiert die sekundäre HLP, ist sie wie eine primäre Form zu behandeln.

Physiotherapie

Physiotherapie ist ein zentraler Bestandteil der Behandlung von Ataxien. Durch gezielte Übungen können die Koordination, das Gleichgewicht, die Stabilität und die Beweglichkeit verbessert werden.

Ergotherapie

Ergotherapie kann helfen, bestimmte Bewegungsabläufe zu verbessern, die im Alltag oder Berufsleben benötigt werden.

Logopädie

Bei Sprachstörungen kann eine logopädische Therapie helfen, die Artikulation und das Sprechen zu verbessern.

Medikamentöse Therapie

Bei einigen Ataxieformen können Medikamente die Beschwerden lindern. So helfen beispielsweise bei der episodischen Ataxie Präparate mit dem Wirkstoff Carbamazepin oder Acetazolamid. Bei Patienten mit gesicherter FH wird das globale kardiovaskuläre Risiko mit Risikoalgorithmen unterschätzt. Aktuelle Leitlinien empfehlen bei FH einen Zielwert für LDL-C von 100 mg/dl (2,6 mmol/l), bei KHK oder weiteren Risikofaktoren von 70 mg/dl (1,8 mmol/l; Klasse IIa, Evidenzgrad C). Durch Änderungen des Lebensstils und konventionelle Medikamente kann das LDL-C bei FH oft nicht ausreichend gesenkt werden. Aufgrund der Anlage III der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) sind die PCSK9-Antikörper Alirocumab und Evolocumab bei „gesicherter familiärer heterozygoter Hypercholesterinämie unter Berücksichtigung des Gesamtrisikos familiärer Belastung“ erstattungsfähig.

Hilfsmittel

Je nach Schweregrad der Ataxie können Hilfsmittel wie Gehstöcke, Rollatoren oder Rollstühle die Mobilität und Selbstständigkeit der Betroffenen verbessern.

Psychologische Unterstützung

Viele Ataxie-Patienten leiden unter den Bewegungsstörungen auch seelisch und ziehen sich zurück. Eine psychologische Unterstützung kann helfen, mit den emotionalen Belastungen umzugehen und soziale Kontakte aufrechtzuerhalten.

Spinozerebelläre Ataxien (SCA)

Die spinozerebellären Ataxien (SCA) sind eine Gruppe von erblichen Ataxien, die durch fortschreitende Koordinationsstörungen gekennzeichnet sind. Bislang sind über 40 verschiedene SCA-Typen bekannt, die jeweils durch unterschiedliche genetische Mutationen verursacht werden.

Genetik der SCA

Die SCA werden autosomal-dominant vererbt, das bedeutet, dass bereits ein verändertes Gen von einem Elternteil ausreicht, um die Krankheit auszulösen. Die fehlerhafte Erbinformation, die die Ataxie verursacht, liegt hier auf dem X-Chromosom.

Symptome der SCA

Die Symptome der SCA können je nach Typ und individuellem Verlauf variieren. Zu den häufigsten Symptomen gehören:

• Gangataxie: Unsicherer, schwankender Gang mit breitbeiniger Haltung.
• Dysarthrie: Undeutliche, verwaschene Sprache.
• Augenbewegungsstörungen: Doppelbilder, unkontrollierte Augenbewegungen (Nystagmus).
• Feinmotorische Störungen: Schwierigkeiten bei präzisen Handbewegungen.
• Weitere Symptome: Je nach SCA-Typ können weitere Symptome wie Muskelsteifigkeit, Krampfanfälle, Netzhautdegeneration oder Schädigungen der peripheren Nerven auftreten.

Diagnose der SCA

Die Diagnose einer SCA basiert auf der Anamnese, der neurologischen Untersuchung und der molekulargenetischen Diagnostik. Durch eine Genanalyse kann der spezifische SCA-Typ identifiziert werden.

Therapie der SCA

Eine ursächliche Therapie für die SCA gibt es derzeit nicht. Die Behandlung konzentriert sich auf die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität. Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie und Hilfsmittel können den Betroffenen helfen, ihren Alltag besser zu bewältigen.

Forschung zu SCA

Die Forschung zu SCA konzentriert sich auf die Entwicklung von Therapien, die den Krankheitsverlauf verlangsamen oder stoppen können. Innovative Bildgebungstechniken wie die Magnetresonanztomographie (MRT) werden eingesetzt, um die Veränderungen im Gehirn bei SCA-Patienten besser zu verstehen und Biomarker für den Krankheitsverlauf zu identifizieren. Große multizentrische Registerstudien ermöglichen laborchemische und klinische Verlaufsuntersuchungen. Im Rahmen der Ataxia-Study-Group konnten in den Projekten für manifeste spinocerebelläre Ataxien „European Spinocerebellar Ataxia Registry (EuroSCA)“ und für Genträger im prämanifesten Stadium „Prospective Study of Individuals at Risk for Spinocerebellar Ataxie (RISCA)“ klinische und bildgebende MRT-Daten erhoben werden. Im manifesten Stadium der häufigsten SCAs (1, 2, 3, und 6) zeigten sich mittels volumetrischer Auswertung der strukturellen MRT-Daten Genotyp-abhängige Hirnvolumenminderungen hauptsächlich im Hirnstamm und Kleinhirn. Im präsymptomatischen Stadium der häufigsten SCA-Typen hat das Team um Prof. Reetz in der europäischen multizentrischen RISCA-Studie mit der strukturellen MRT bei den SCA Typen 1 und 2 ebenfalls erste leichtgradige Veränderungen im Hirnstamm und Kleinhirn nachgewiesen.

Seltene Erkrankungen und Ataxien

Viele Ataxien, insbesondere die erblichen Formen, zählen zu den seltenen Erkrankungen. In der EU wird eine Erkrankung als „selten“ angesehen, wenn von 10.000 Menschen weniger als fünf betroffen sind. Die Erforschung und Behandlung seltener Erkrankungen stellt eine besondere Herausforderung dar, da die geringe Patientenzahl die Durchführung klinischer Studien erschwert. Umso wichtiger ist die überregionale und länderübergreifende Zusammenarbeit der spezialisierten Zentren, um ausreichend Daten und Informationen zu gewinnen und langfristig zur Optimierung der Therapie und Versorgung von Patienten und Angehörigen beizutragen.

tags: #spinocerebellare #ataxie #stoffwechsel