Spinozerebelläre Ataxie: Therapieansätze und Forschungsperspektiven

Die spinozerebellären Ataxien (SCA) umfassen eine Gruppe von seltenen, neurodegenerativen Erkrankungen, die durch fortschreitende Koordinationsstörungen gekennzeichnet sind. Betroffene leiden unter Gleichgewichtsstörungen, unkoordinierter Bewegung und Schwierigkeiten beim Sprechen und Schlucken. Obwohl es derzeit keine Heilung gibt, werden intensive Forschungsanstrengungen unternommen, um die zugrunde liegenden Mechanismen besser zu verstehen und wirksame Therapien zu entwickeln.

Was sind spinozerebelläre Ataxien?

Als Ataxie wird eine Koordinationsstörung bezeichnet, die entweder auf einer Fehlfunktion des Kleinhirns (cerebelläre Ataxie) beruht oder durch eine Störung der Gefühlswahrnehmung und damit der Bewegungsrückmeldung (sensible Ataxie) ausgelöst wird. Der Begriff „Ataxie“ leitet sich vom griechischen Wort „a-taxia“ für „fehlende Ordnung“ ab. Ataxien sind seltene Erkrankungen des Gehirns und Rückenmarks, bei denen das Zusammenspiel verschiedener Muskelgruppen gestört ist. Dadurch leiden das Gleichgewicht und die Bewegungskoordination.

Die spinozerebellären Ataxien (SCA) sind eine Gruppe von erblichen Ataxien, die durch eine Degeneration des Kleinhirns und des Rückenmarks gekennzeichnet sind. Der Begriff "spinocerebellär" verweist auf die Beteiligung sowohl des Rückenmarks als auch des Kleinhirns, die für die Koordination und das Gleichgewicht zuständig sind. Sie werden autosomal-dominant vererbt, was bedeutet, dass bereits ein betroffenes Elternteil ausreicht, um die Krankheit an die nächste Generation weiterzugeben. Bislang wurden 48 verschiedene SCA-Typen und 9 EA-Typen beschrieben, wobei nicht für alle Typen die genetische Ursache bekannt ist. Die Erkrankungen manifestieren sich meist im Erwachsenenalter und schreiten langsam fort. Klinisch äußern sie sich durch eine cerebellär bedingte Gang- und Standataxie, Dysarthrie, Störungen der Okulomotorik, muskuläre Hypotonie, Dysdiadochokinese, Intentionstremor und extrapyramidale Symptome. Pyramidenbahnzeichen, Beteiligung des peripheren Nervensystems (Polyneuropathie) und autonomer Systeme (imperativer Harndrang, Impotenz, orthostatische Dysregulation) können auftreten.

Genetische Ursachen und Mechanismen

Die genetischen Ursachen der SCAs sind vielfältig. Viele SCA-Typen sind auf sogenannte CAG-Repeat-Expansionen zurückzuführen. Dabei handelt es sich um Verlängerungen von DNA-Abschnitten (CAG-Tripletts), die für die Aminosäure Glutamin codieren. Durch die CAG-Repeat Verlängerte Polyglutaminketten Ab ca. Die resultierenden Proteine enthalten dann lange Polyglutamin-Ketten, die ihre Funktion verändern und die Nervenzellen schädigen können. Diese genetischen Mechanismen sind für verschiedene SCA-Typen, darunter die weltweit verbreiteten Typen SCA1, 2, 3, 6, 7, 17 sowie die in Japan häufige dentatorubro-pallidoluysische Atrophie (DRPLA), verantwortlich. Andere SCA-Typen weisen Expansionen in anderen Genbereichen auf, die zu einem eher günstigen Krankheitsverlauf führen können. Die genauen Funktionen der betroffenen Gene und Genprodukte sind in vielen Fällen noch unbekannt. Neben Repeat-Expansionen können Punktmutationen zu autosomal-dominant vererbten Ataxien führen. Diese Mutationen sind oft spezifisch für den betroffenen Patienten oder die Familie.

Ein Beispiel für die komplexen molekularen Mechanismen ist die Spinozerebelläre Ataxie Typ 17 (SCA17). Durch die krankhafte Veränderung eines Gens, das den Bauplan für ein Protein namens TATA-Box-Binde-Protein (TBP) enthält, wird das Protein in Zellen in einer schadhaften Form gebildet. Dadurch ist auch seine Funktion beeinträchtigt. „Eine Folge davon ist, dass das Protein nachweisbare Eiweißablagerungen im Gehirn bildet und über bislang noch nicht vollständig aufgeklärte molekulare Mechanismen die Nervenzellen schädigt“, erklärt Dr. Jonasz Weber von der Ruhr-Universität Bochum (RUB). Ein möglicher Mechanismus, der die Erkrankung mitverursacht oder zumindest beeinflussen könnte, ist die Spaltung des Erkrankungsproteins TBP durch bestimmte Enzyme. Diese Spaltung führt zu noch schädlicheren Fragmenten des TBP-Proteins in den Nervenzellen.

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Symptome und Diagnose

Die Symptome der SCAs variieren je nach Typ und individuellem Verlauf, umfassen aber häufig:

• Stand- und Gangunsicherheit
• Koordinationsstörungen der Arme
• Sprachstörungen (Dysarthrie)
• Augenbewegungsstörungen
• Schluckstörungen
• Muskelsteifigkeit (Spastik)
• Kognitive Beeinträchtigungen

Die Diagnose basiert auf einer neurologischen Untersuchung, der Familienanamnese und genetischen Tests, um die spezifische SCA-Form zu identifizieren. Wichtig ist die Anamneseerhebung Familienanamese. Klinisch kann man langsam fortschreitenden Ataxien (SCA) von episodischen Ataxien (EA) unterscheiden. Anders als bei den langsam fortschreitenden SCAs treten bei den EAs die Ataxie-Beschwerden nicht dauerhaft auf, sondern in zeitlich umschriebenen Attacken.

Aktuelle Therapieansätze

Da es derzeit keine kurative Therapie für SCAs gibt, konzentrieren sich die Behandlungsstrategien auf die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität. Zu den wichtigsten Therapiebausteinen gehören:

• Physiotherapie: Regelmäßige Physiotherapie ist wichtig, unterstützt durch Rehabilitationsaufenthalte. Koordination wird durch wiederholtes Üben koordinativ anspruchsvoller Bewegungsabläufe verbessert. Zur Steigerung der Bewegungskontrolle muss zunächst die steife Körperhaltung aufgegeben und unkontrollierte Bewegungen müssen zugelassen werden. Wenn Bewegungen nach den ersten Übungen zunächst fahriger wirken und Patienten z.B. wieder in Schlangenlinien gehen, so ist dies ein gutes Zeichen. Nach einigem Training werden die Bewegungen zunehmend kontrolliert. Die Beweglichkeit der Gelenke und die alltagsrelevante Kraft werden im Rahmen der koordinativen Übungen gefördert. Tipp für Patienten: Bewegen Sie sich vielseitig und flüssig. Lassen Sie überschießende Bewegungen zu.
• Logopädie: Bei Sprach- und Schluckstörungen kann Logopädie helfen.
• Ergotherapie: Ergotherapie unterstützt bei der Bewältigung des Alltags und der Anpassung an die körperlichen Einschränkungen.
• Medikamentöse Therapie: Medikamente können zur Behandlung von Begleitsymptomen wie Spastik, Muskelkrämpfen oder Schlafstörungen eingesetzt werden. Eine begleitende Spastik kann mit Medikamenten wie z. B. Baclofen behandelt werden. Ein begleitendes Parkinson-Syndrom kann mit Parkinson-Medikamenten behandelt werden.
• Hilfsmittel: Im Verlauf der Erkrankung kann die Versorgung mit Hilfsmitteln wie Rollatoren oder Rollstühlen notwendig werden.
• Vermeidung von Provokationsfaktoren: Wichtig sind die Vermeidung von Provokationsfaktoren und das Erlernen von Entspannungsverfahren.

Forschungsperspektiven und neue Therapieansätze

Die Forschung im Bereich der SCAs hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Ein vielversprechender Ansatz ist die Entwicklung von Gentherapien, die darauf abzielen, die krankheitsverursachenden Gene auszuschalten oder zu korrigieren.

• Antisense-Oligonukleotide (ASOs): Diese Wirkstoffe können bestimmte Bereiche des Erbguts gewissermaßen stumm schalten. Krankmachende Informationen, die darin enthalten sind, sollen so gezielt blockiert werden. Bereits entstandene Schäden werden dadurch zwar nicht behoben, doch die weitere Krankheitsentwicklung könnte sich verlangsamen oder gar unterbrechen lassen, so das Kalkül. Ein Pharmaunternehmen wird voraussichtlich im Jahr 2021 mit der klinischen Erprobung starten.
• microRNA (miRNA): Mit einem kurzen Stück RNA ist es gelungen, einen Teil des mutierten Gens CACNA1A in Mäusen stillzulegen, das eine Bewegungsstörung, die sogenannte spinocerebelläre Ataxie Typ 6 (SCA6) verursacht. Die Ergebnisse zum neuen Therapie-Ansatz mit mikro-RNA haben die Forscher diese Woche in Science Translational Medicine veröffentlicht. Die microRNA (miR-3191-5p) verhindert die Translation des Gens CACNA1A auf dem Chromosom 19p13. Dieses Gen kodiert gleich für zwei Proteine: einen lebenswichtigen Bestandteil eines Kalzium-Kanals und einen Transkriptionsfaktor α1ACT.
• Calpain-Inhibitoren: Das Team der Bochumer Humangenetik unter Leitung von Prof. Dr. Huu Phuc Nguyen konnte nun nachweisen, dass eine besondere Klasse von proteinspaltenden Enzymen, die Calpaine, diese Spaltung von TBP verursachen kann. „Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass diese Enzyme in Zell- und Tiermodellen der SCA17 überaktiviert sind“, so Jonasz Weber. Hemmten die Forscher die Enzyme durch pharmakologische oder genetische Ansätze, konnten sie im Zellmodell die Ablagerungen von TBP und die Herstellung des schadhaften Proteins reduzieren.

Neben Gentherapien werden auch andere Therapieansätze erforscht, wie z.B. Medikamente, die die Funktion der Nervenzellen verbessern oder die schädlichen Auswirkungen der genetischen Mutationen reduzieren.

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Bedeutung der Forschung und Hoffnung für die Zukunft

Die Erforschung der SCAs ist von entscheidender Bedeutung, um die komplexen Krankheitsmechanismen besser zu verstehen und wirksame Therapien zu entwickeln. Die Fortschritte in der Genetik und Molekularbiologie haben in den letzten Jahren neue Möglichkeiten eröffnet, die Krankheit gezielter zu behandeln. Obwohl es noch ein langer Weg ist, bis eine Heilung gefunden wird, gibt es Grund zur Hoffnung, dass zukünftige Therapien den Verlauf der SCAs verlangsamen oder sogar aufhalten können.

Spezifische SCA-Formen und ihre Besonderheiten

Episodische Ataxien (EA)

Anders als bei den langsam fortschreitenden SCAs treten bei den EAs die Ataxie-Beschwerden nicht dauerhaft auf, sondern in zeitlich umschriebenen Attacken.

EA1: Die EA1 ist durch episodisches Auftreten einer Ataxie, die begleitet werden kann von Schwindel, Muskelzucken und Muskelsteifigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen, aber auch Beeinträchtigungen der Artikulation und Atembeschwerden, charakterisiert. Die Attackendauer ist typischerweise relativ kurz (Sekunden bis Minuten), aber die Attacken können mehrfach pro Tag auftreten. Das Auftreten der Attacken kann durch sogenannte Provokationsfaktoren begünstigt werden. Hierzu gehören emotionaler oder körperlicher Stress/Anstrengung, Schreck, abrupte Bewegung oder Haltungsänderung sowie Fieber, aber auch Menstruation und Schwangerschaft. Der Konsum von Koffein, Alkohol, salzhaltigen Speisen, Bitterorange oder Schokolade kann ebenfalls Attacken auslösen. Typisch für die Erkrankung ist auch das Auftreten von unwillkürlichen Myokymien (Muskelwogen) an den Händen und im Gesicht sowohl während als auch zwischen den Attacken. Die EA1 ist zudem mit einem vermehrten Auftreten von Epilepsien verbunden. Auch wurden kognitive Einschränkungen sowie bei Kindern eine verzögerte motorische Entwicklung beschrieben. Eine medikamentöse Therapie mit Acetazolamid kann Häufigkeit und Schwere der Attacken bei einem Teil der Erkrankten lindern; alternativ konnten in Einzelfällen andere Medikamente (z. B. Carbamazepin, Phenytoin) die Beschwerden lindern, wobei der Einsatz im Hinblick auf Nebenwirkungen sorgfältig abgewogen werden muss.

EA2: Die EA2 ist durch ein episodisches Auftreten einer Ataxie charakterisiert. Während einer Attacke können, neben einer Stand- und Gangunsicherheit, auch die Feinmotorik gestört und das Sprechen verwaschen sein. Auch die Augenbewegungen können gestört sein, was mit Sehstörungen wie Doppelbildern und Verschwommensehen einhergeht. Während der Attacken können auch eine Dystonie (z. B. ein Schiefhals) oder eine halbseitige Lähmung (Hemiplegie) sowie Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auftreten. Die Episoden können länger anhalten (Minuten bis Tage). Die Häufigkeit der Attacken schwankt zwischen einmal pro Jahr und mehrmals pro Woche. Als Provokationsfaktoren sind Stress, Anstrengung, Fieber, Hitze sowie der Konsum von Kaffee und Alkohol bekannt. Auch die Einnahme des Medikaments Phenytoin kann Attacken provozieren. Bei der EA2 findet sich zwischen den Episoden meist ein Blickrichtungsnystagmus, oft mit einer nach unten schlagenden Komponente (Downbeat-Nystagmus), der mit beständigen Sehstörungen einhergehen kann. Zusätzlich können Betroffene, unabhängig von den Attacken, eine langsam fortschreitende Ataxie, insbesondere eine Stand- und Gangunsicherheit, entwickeln. Eine medikamentöse Therapie mit Acetazolamid oder Aminopyridinen kann Häufigkeit und Schwere der Attacken bei einem Teil der Patienten lindern.

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