Spinozerebelläre Ataxie: Pathophysiologie und diagnostische Herausforderungen

Einführung

Die spinozerebellären Ataxien (SCA) sind eine heterogene Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, die durch fortschreitende Koordinationsstörungen gekennzeichnet sind. Diese Störungen resultieren aus der Degeneration des Kleinhirns, des Hirnstamms und des Rückenmarks. Die hereditären Ataxien und spastischen Spinalparalysen sind primär genetisch bedingte Erkrankungen. Die Genetik ist der Schlüssel zur Diagnose und Ausgangspunkt zur Aufdeckung der Pathophysiologie und zur Entwicklung kausaler Therapieansätze für diese Erkrankungen. Sowohl die genetische Basis als auch das phänotypische Spektrum der hereditären Ataxien und spastischen Spinalparalysen überlappen; daher ist eine Klassifikation mit einer strikten Trennung der Erkrankungsgruppen nicht länger sinnvoll. Dieser Artikel beleuchtet die Pathophysiologie der spinozerebellären Ataxie (SCA), wobei der Schwerpunkt auf den genetischen Ursachen, den zugrunde liegenden Mechanismen und den diagnostischen Herausforderungen liegt.

Was ist eine Ataxie?

Der Begriff „Ataxie“ leitet sich vom griechischen Wort „a-taxia“ für „fehlende Ordnung“ ab. Als Ataxien bezeichnet man eine Reihe von seltenen Erkrankungen des Gehirns und Rückenmarks, bei denen das Zusammenspiel verschiedener Muskelgruppen gestört ist. Dadurch leiden das Gleichgewicht und die Bewegungskoordination. Betroffen sind das Gehen ebenso wie das Sitzen oder Stehen, das Sprechen, die Handbewegungen und die Kontrolle der Augenbewegungen. Der Gang wird unsicher und breitbeinig, die Handschrift wird unleserlich, Greifen und Halten fallen schwer. Andere Betroffene können ohne Unterstützung nicht aufrecht sitzen oder stehen. Aber auch das Sprechen kann beeinträchtigt werden. Ataxien können in jedem Lebensalter auftreten - auch schon bei Kindern. Entscheidende Mitspieler bei der Feinabstimmung von Bewegungen sind das Kleinhirn und das Rückenmark, sowie die Verbindungen dazwischen und mit anderen Teilen des Gehirns.

Formen von Ataxien

Man unterscheidet verschiedene Formen von Ataxien, abhängig von der zugrunde liegenden Ursache und der betroffenen Struktur im Nervensystem.

Die zerebelläre Ataxie

Die zerebelläre Ataxie (auch cerebelläre Ataxie) ist eine neurologische Störung, die durch pathologische Veränderungen im Kleinhirn entsteht. Dieses wichtige Hirnareal, das sich im hinteren Teil des Schädels befindet, ist für die Koordination von Bewegungen und die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts von entscheidender Bedeutung. Es sammelt Informationen über die Position und Bewegung der Muskeln und Gelenke des Körpers und koordiniert diese Informationen, um eine präzise und flüssige Motorik zu ermöglichen. Es ist sozusagen das "Dirigentenzentrum" des motorischen Systems. Bei der zerebellären Ataxie ist das Kleinhirn in seiner Fähigkeit, Bewegungen zu koordinieren, beeinträchtigt. Dies kann zu einer unkontrollierten und ungeschickten Motorik führen. Betroffene Menschen können Schwierigkeiten beim Gang, Sprechen und Greifen haben. Auch die Augen können betroffen sein, sodass Augenbewegungen beeinträchtigt sind.

Ursachen der zerebellären Ataxie

Die zerebelläre Ataxie kann auf verschiedene Ursachen zurückgeführt werden. Die Identifizierung der spezifischen Ursache ist oft entscheidend für die Behandlung und das Verständnis des Krankheitsverlaufs. In einigen Fällen bleibt die Ursache der zerebellären Ataxie auch ungeklärt und wird als idiopathische Ataxie bezeichnet. Es ist es wichtig, dass Ärzte eine umfassende Diagnose durchführen, um die bestmögliche Betreuung und Unterstützung für die Betroffenen bereitzustellen.

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Eine der häufigsten Ursachen für die zerebelläre Ataxie sind genetische Mutationen oder Veränderungen. Es gibt eine Vielzahl von Genen, die an der normalen Entwicklung und Funktion des Kleinhirns beteiligt sind, und Mutationen in diesen Genen können zu Ataxie führen. Die erbliche Ataxie kann in verschiedenen Formen auftreten, wie der Friedreich-Ataxie oder der spinozerebellären Ataxie. Häufig vererben sich diese innerhalb von Familien.

Erworbene Ursachen:

• Schlaganfall: Ein Schlaganfall im Bereich des Kleinhirns oder der zugehörigen Blutgefäße kann die Funktion des Kleinhirns beeinträchtigen und zu einer Ataxie führen.
• Schädel-Hirn-Trauma: Verletzungen durch Unfälle, Stürze oder äußere Gewalteinwirkung können das Kleinhirn oder seine Verbindungen schädigen.
• Entzündungen: Entzündliche Erkrankungen wie Multiple Sklerose, infektiöse Meningitis oder Autoimmunerkrankungen können das Kleinhirn betreffen und die Ataxie verursachen.
• Toxische Einflüsse: Substanzen wie Alkohol, bestimmte Medikamente, Schwermetalle oder Chemikalien können das Kleinhirn schädigen und zur Entwicklung von Ataxie beitragen.
• Degenerative Ursachen: Bei degenerativen Ursachen verschlechtert sich das Kleinhirn im Laufe der Zeit aufgrund von nicht genetischen Faktoren. Dies kann in späteren Lebensjahren auftreten oder durch andere degenerative Erkrankungen wie die sporadische Ataxie oder die altersbedingte Ataxie verursacht werden.
• Tumorbedingte Ursachen: Auch Tumore im Bereich des Kleinhirns oder in benachbarten Regionen können den normalen Betrieb des Kleinhirns beeinträchtigen und Ataxie verursachen.

Zerebelläre Ataxie: Symptome

Die zerebelläre Ataxie zählt zu den neurologischen Krankheiten, die das Kleinhirn betreffen und in erster Linie die Bewegungskoordination und das Gleichgewicht beeinträchtigen. Die Symptome dieser Krankheit können dabei vielfältig sein und variieren von Person zu Person.

• Störungen des Gleichgewichtssinns: Eine der auffälligsten Symptome der zerebellären Ataxie sind Gleichgewichtsstörungen. Betroffene haben Schwierigkeiten, aufrecht zu stehen und zu gehen. Aufgrund der Schädigung sind sie häufig anfällig für Stürze. Dies führt zu Unsicherheit bei der Fortbewegung und zu erheblichen Einschränkungen in der Mobilität.
• Koordinationsprobleme: Die Fähigkeit, Bewegungen präzise zu steuern, ist stark beeinträchtigt. Die Betroffenen können unkontrollierte und zittrige Bewegungen in den Armen und Beinen zeigen. Alltägliche Aufgaben wie das Schreiben, Greifen von Gegenständen oder das Anziehen von Kleidung werden zu einer Herausforderung.
• Sprachstörungen: Die zerebelläre Ataxie kann auch die Sprache beeinflussen. Betroffene haben oft Schwierigkeiten beim Sprechen, da die Muskelkoordination für die Artikulation von Lauten gestört ist. Dies kann zu einer undeutlichen Aussprache und Verständigungsschwierigkeiten führen.
• Augenbewegungsstörungen: Das Kleinhirn spielt eine entscheidende Rolle bei der Koordination der Augenbewegungen. Bei einer zerebellären Ataxie können unkontrollierte Augenbewegungen auftreten, die das Sehen und Lesen erschweren können.
• Muskelsteifheit und Muskelschwäche: Zusätzlich können Betroffene auch Muskelsteifheit und Muskelschwäche entwickeln. Diese Begleiterscheinungen erschweren nicht nur die Bewegungskoordination, sondern beeinträchtigen auch die Kraft und Flexibilität der Muskulatur.

Zerebelläre Ataxie: Verlauf der Erkrankung

Es ist wichtig zu beachten, dass die Symptome der zerebellären Ataxie in der Regel fortschreitend sind. Das bedeutet, dass sie sich im Laufe der Zeit verschlimmern können, was sich stark auf die Lebensqualität der Betroffenen auswirkt. Der Verlauf der Krankheit kann von Person zu Person stark variieren, jedoch gibt es einige allgemeine Merkmale, die einen typischen Krankheitsverlauf beschreiben können.

• Beginn und Frühstadium: Die meisten Fälle von zerebellärer Ataxie beginnen schleichend und entwickeln sich oft über Jahre hinweg. In den frühen Stadien können die Anzeichen mild sein und werden möglicherweise kaum bemerkt. Dies führt manchmal zu einer verzögerten Diagnostik, da die Probleme anfänglich leicht als normale Alterserscheinungen oder andere Gesundheitsprobleme fehlinterpretiert werden können.
• Fortschreitende Verschlechterung: Mit der Zeit neigen die Symptome dazu, sich zu verschlechtern. Die Koordinationsprobleme beim Gehen und Bewegen werden ausgeprägter, was zu wiederholten Stürzen und einer Zunahme der Mobilitätseinschränkungen führen kann. Die Muskelschwäche kann sich verstärken und das Alltagsleben immer anspruchsvoller werden.
• Variabilität der Symptome: Ein bemerkenswertes Merkmal der zerebellären Ataxie ist die große Variabilität der Symptome und des Verlaufs. Dies hängt oft mit der zugrunde liegenden Ursache zusammen. Einige Patienten können schneller fortschreitende Symptome haben, während andere über viele Jahre hinweg relativ stabil bleiben. Zusätzlich zu den primären motorischen Symptomen können auch begleitende Symptome auftreten, die den Krankheitsverlauf weiter komplex gestalten.

Genetische Grundlagen der spinozerebellären Ataxien

Die SCAs sind in erster Linie genetisch bedingt. Bis heute sind über 40 verschiedene SCA-Subtypen identifiziert worden, die jeweils mit spezifischen Genmutationen assoziiert sind. Die meisten SCAs werden autosomal-dominant vererbt, was bedeutet, dass eine einzige Kopie des mutierten Gens ausreicht, um die Krankheit auszulösen. Es gibt jedoch auch autosomal-rezessive und X-chromosomal vererbte Formen.

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Trinukleotid-Repeat-Expansionen

Ein häufiger Mechanismus bei SCAs ist die Trinukleotid-Repeat-Expansion. Dabei handelt es sich um die Verlängerung von repetitiven DNA-Sequenzen innerhalb eines Gens. Diese Expansionen können zu einer veränderten Genfunktion führen, entweder durch die Produktion eines toxischen Proteins oder durch die Beeinträchtigung der Genexpression. Beispiele für SCAs, die durch Trinukleotid-Repeat-Expansionen verursacht werden, sind SCA1, SCA2, SCA3 (Machado-Joseph-Krankheit), SCA6, SCA7 und SCA17.

• SCA2: Die Spinozerebelläre Ataxie Typ 2 (SCA2) ist eine seltene autosomal-dominant vererbte neurologische Erkrankung. Sie ist unter anderem durch Gangataxie, Intentionstremor, zerebelläre Dysarthrie und weitere, nicht-zerebelläre Symptome, wie etwa Schlafstörungen, gekennzeichnet. Auslöser der Erkrankung ist wahrscheinlich eine Trinukleotidexpansion im ATXN2-Gen, welche in dessen Genprodukt Ataxin-2 die Erweiterung einer repetitiven Region auslöst. Es wird angenommen, dass dies eine Veränderung der Funktion des Ataxin-2 hervorruft, die toxische Effekte erzeugt. Es ist jedoch weder die genaue Pathophysiologie noch die Funktion von Ataxin-2 im gesunden Organismus vollständig aufgeklärt.

Punktmutationen und Deletionen

Neben Repeat-Expansionen können auch Punktmutationen (Veränderungen einzelner Basenpaare) und Deletionen (Verlust von DNA-Abschnitten) in SCA-assoziierten Genen die Erkrankung verursachen. Diese Mutationen können die Struktur oder Funktion des Genprodukts beeinträchtigen und zu zellulären Dysfunktionen führen.

Die Friedreich-Ataxie (FA)

Die Friedreich-Ataxie (FA) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch eine fortschreitende spinozerebelläre Degeneration gekennzeichnet ist. Sie manifestiert sich im ersten bis zweiten Lebensjahrzehnt mit fortschreitender Gang- und Standataxie. Diabetes Mellitus sind weitere Symptome. Die Betroffenen werden schließlich meist bettlägerig und rollstuhlbedürftig. Die Diagnose wird durch die Molekulardiagnostik bestätigt, die eine Trinukleotid-Repeat-Expansion im FXN-Gen, das für das Protein Frataxin kodiert, nachweist. Die Behandlung ist supportiv und symptomatisch.

Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen

Diese Erkrankung tritt häufig bei Betroffenen auf, die unter einem Vitamin E-Mangel leiden. Es gibt jedoch auch eine genetische Form, die durch Mutationen im Gen für das Alpha-Tocopherol-Transferprotein (TTPA) verursacht wird. Diese Mutation wird, wie die FA, autosomal-rezessiv vererbt. Ähnlich wie bei der FA kann es zu einer Neuropathie und einem Verlust des normalen Gangbildes kommen. Darüber hinaus weist die Erkrankung Hautmanifestationen wie z.B. Retinitis pigmentosa auf.

Ataxie-Teleangiektasien

Ataxie-Teleangiektasien) und Café-au-lait-Flecken. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv. Die Betroffenen haben einen ungewöhnlich schmalen Gang, anders als bei der FA, bei der der Gang breit ist. Bei Betroffenen mit AT kommt es häufiger zu Malignomen (besonders Leukämien und Lymphome). Es gibt keine kurativen Maßnahmen und die Prognose ist schlecht.

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Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT)

Dies ist eine genetisch bedingte Erkrankung des peripheren Nervensystems. Zu den häufigsten klinischen Symptomen zählen die progressive periphere Neuropathie, distale Muskelschwäche und Muskelschwund. Genetische Tests und Elektromyografie sind wichtige diagnostische Mittel zur Identifizierung dieser Krankheit. Die Therapie ist supportiv. Die meisten Betroffenen sind zwar an den Rollstuhl gebunden, können sich aber dennoch fortbewegen.

Pathophysiologische Mechanismen

Die genetischen Defekte bei SCAs führen zu einer Reihe von zellulären Dysfunktionen, die letztendlich zum Untergang von Neuronen in Kleinhirn, Hirnstamm und Rückenmark führen. Zu den wichtigsten pathophysiologischen Mechanismen gehören:

Protein-Fehlfaltung und Aggregation

Viele SCA-assoziierte Proteine neigen dazu, sich falsch zu falten und Aggregate zu bilden. Diese Aggregate können die normale Zellfunktion beeinträchtigen und die Proteasom-vermittelte Autophagie stören, was zu oxidativem Stress und Apoptose führt.

Exzitotoxizität

Eine übermäßige Stimulation von Glutamat-Rezeptoren kann zu Exzitotoxizität führen, einem Prozess, bei dem Neuronen durch übermäßige Kalzium-Ionen-Einstrom geschädigt werden. Exzitotoxizität spielt eine Rolle bei der Pathogenese einiger SCAs.

Mitochondriale Dysfunktion

Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zelle und spielen eine entscheidende Rolle bei der Energieproduktion und dem Kalzium-Haushalt. Eine mitochondriale Dysfunktion kann zu oxidativem Stress, Energiemangel und Apoptose führen. Bei einigen SCAs, wie z. B. der Friedreich-Ataxie, spielt die mitochondriale Dysfunktion eine zentrale Rolle.

Transkriptionsstörungen

Mutationen in SCA-assoziierten Genen können die Transkription anderer Gene beeinflussen. Dies kann zu einer veränderten Expression von Proteinen führen, die für die neuronale Funktion und das Überleben wichtig sind.

RNA-Metabolismus

Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit stützen die Vermutungen, dass Ataxin-2 am RNA-Metabolismus, insbesondere an der Translationsregulation, dem mRNA-Abbau und dem mRNA-Transport beteiligt ist.

Diagnostische Herausforderungen

Die Diagnose von SCAs kann eine Herausforderung darstellen, da die Symptome oft unspezifisch sind und sich mit anderen neurologischen Erkrankungen überschneiden können. Moderne genetische Techniken ermöglichen die zeit- und kosteneffektive parallele Sequenzierung aller bekannter Ataxie- und Spastik-Gene. Allerdings müssen Repeatexpansionen und große genomische Deletionen separat bedacht werden. Grundsätzlich ist eine differenzierte klinische Analyse des Phänotyps für die korrekte Interpretation der oft zahlreichen genetischen Varianten in den Hochdurchsatzanalyseverfahren unverzichtbar. Trotz aller Fortschritte bleibt ein beträchtlicher Anteil familiärer Ataxie- und Spastikfälle bislang ohne genetische Diagnose. Neben bislang unentdeckten Spastik- und Ataxie-Genen sind auch ungewöhnliche Mutationstypen wie z. B. nichtkodierende Varianten und polygenische Vererbungsmodi als Ursache zu vermuten. Aufgrund der vielfältigen Möglichkeiten und aufwendigen Untersuchungstechniken sollten Patienten mit hereditären Ataxien und spastischen Spinalparalysen in entsprechend spezialisierten Zentren mit einem Studien- und Forschungsansatz vorgestellt werden.

Klinische Untersuchung

Eine sorgfältige klinische Untersuchung ist der erste Schritt zur Diagnose einer SCA. Dabei werden die neurologischen Symptome, die Familienanamnese und andere relevante medizinische Informationen erfasst.

Bildgebung

Die nicht-invasive konventionelle, strukturelle Magnetresonanztomographie (MRT) kann neurodegenerative Veränderungen zuverlässig darstellen, gibt aber wenig Aufschluss über frühe mitochondriale Krankheitsprozesse, die irreversiblen Zellschäden vorausgehen. Mit der metabolischen MR-Bildgebung, wie der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) oder der Natrium-MRT, lassen sich durch die Messung von Stoffwechselprozessen im Gehirn zusätzliche metabolische und neurochemische Informationen gewinnen, die Hinweise auf eine Dysfunktion geben können - möglicherweise, bevor Neurodegeneration auftritt.

Genetische Tests

Die genetische Testung ist der Goldstandard für die Diagnose von SCAs. Durch die Analyse der DNA des Patienten können spezifische Mutationen in SCA-assoziierten Genen identifiziert werden. Moderne genetische Techniken ermöglichen die zeit- und kosteneffektive parallele Sequenzierung aller bekannter Ataxie- und Spastik-Gene. Allerdings müssen Repeatexpansionen und große genomische Deletionen separat bedacht werden.

Therapieansätze

Momentan sind Ataxien noch nicht medikamentös behandelbar. Die Behandlung von SCAs konzentriert sich in erster Linie auf die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität der Patienten. Es gibt keine kurativen Maßnahmen. Zu den gängigen Therapieansätzen gehören:

• Physiotherapie: Um die Koordination, das Gleichgewicht und die Muskelkraft zu verbessern.
• Ergotherapie: Um die Selbstständigkeit im Alltag zu fördern.
• Sprachtherapie: Um Sprach- und Schluckstörungen zu behandeln.
• Medikamente: Um spezifische Symptome wie Tremor, Spastik oder Depressionen zu lindern.

Forschende des DZNE widmen sich an mehreren Standorten in verschiedenen großen klinischen Studien der Erforschung von Ataxien. Der Schwerpunkt liegt dabei auf genetisch bedingten Ataxien. So nehmen sie den Verlauf spinozerebellärer Ataxien unter die Lupe und fahnden nach messbaren biologischen Merkmalen (sogenannten Biomarkern, z. B. im Blut oder im Nervenwasser) für die Früherkennung. Darüber hinaus widmen sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des DZNE auch neuen Wegen für die Therapie. So arbeiten sie an neuen, individuell auf die Betroffenen abgestimmten Gentherapien, um bei genetisch bedingten Ataxie-Formen den Krankheitsverlauf zu verlangsamen oder sogar aufzuhalten.

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