Temozolomid (Temodal®) in der Glioblastomtherapie: Wirkung, Nebenwirkungen und aktuelle Empfehlungen

Das Glioblastoma multiforme (GBM) ist der häufigste und aggressivste primäre Hirntumor bei Erwachsenen. Trotz aller Fortschritte in der Diagnostik und Behandlung bleibt die Prognose schlecht. Das mediane Überleben beträgt neun bis zwölf Monate, und die Zweijahresüberlebensraten liegen bei lediglich 8 % bis 12 %. Temozolomid (Temodal®), ein alkylierendes Zytostatikum, hat sich als wichtiger Bestandteil der Behandlung etabliert.

Einführung in das Glioblastom

Das Glioblastom gehört als bösartiger Hirntumor den Gliomen an und ist unter diesen die häufigste Form. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) ordnet das Glioblastom dem Grad 4 zu. Dies ist der höchste Schweregrad, den ein Hirntumor erreicht. Eine Heilung ist nach derzeitigem Stand der Medizin nicht möglich.

Meistens bildet sich der Tumor in einer Großhirnhälfte und wächst schnell über den Balken in die andere Gehirnhemisphäre ein. Seine Form ähnelt dann einem Schmetterling, weshalb man ihn manchmal auch anschaulich als „Schmetterlingsgliom“ bezeichnet.

Untersucht man das Tumorgewebe unter dem Mikroskop, erkennt man kleine Hohlräume (Zysten), abgestorbenes Gewebe (Nekrosen) und Einblutungen. Dieses bunte und oft variable Erscheinungsbild hat dem Tumor den Namen Glioblastoma multiforme oder auch „buntes Gliom“ verliehen.

Primäres und sekundäres Glioblastom

Die Tumorzellen des Glioblastoms stammen von speziellen Zellen des zentralen Nervensystems ab, den Gliazellen. Sie erfüllen viele wichtige Funktionen. Beispielsweise halten sie die Nervenzellen in Position und versorgen diese mit Nährstoffen. Je nach genauer Entstehung unterscheidet man eine primäre und eine sekundäre Tumorform:

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• Primäres Glioblastom: Es geht direkt aus gesunden Gliazellen hervor und ist sehr viel häufiger als ein sekundärer Tumor. Es entwickelt sich innerhalb weniger Wochen und betrifft vorwiegend ältere Personen im sechsten bis siebten Lebensjahrzehnt.
• Sekundäres Glioblastom: Es entwickelt sich aus einem Hirntumor niedrigeren WHO-Grades. In diesem Fall ist das Glioblastom das Endstadium einer länger verlaufenden Tumorerkrankung. Der Altersgipfel der Betroffenen liegt zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr.

Die früher übliche Einteilung in ein "Glioblastom, IDH-Wildtyp" und ein "Glioblastom, IDH-mutiert" gilt nach der aktuellen Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation nicht mehr. Es gibt nur eine Hirntumor-Variante, die Mediziner formal als Glioblastom bezeichnen. Die sekundären Glioblastome, die sich aus einem Astrozytom Grad 2 oder 3 entwickeln, sind nach der neuen Einteilung "Astrozytome, IDH-mutiert, Grad 4".

"IDH-mutiert" steht übrigens für eine punktuelle Veränderung in einem bestimmten Gen, genauer des Enzyms Isocitratdehydrogenase-1- oder -2-Gen. Dieses Enzym ist am Zellstoffwechsel beteiligt. Nach einer IDH-Mutation suchen Mediziner gezielt bei allen Hirntumoren, um diese entsprechend zu klassifizieren.

Zulassung und Anwendung von Temozolomid

Temozolomid ist zugelassen für die Behandlung von Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastom, zunächst begleitend zur Radiotherapie und anschließend als Monotherapie in adjuvanten Zyklen. Die Zulassung schließt auch Patienten mit einem malignen Gliom (z. B. anaplastisches Astrozytom) ein, das nach Standardtherapie rezidivierte oder progredient war.

In den Zulassungsstudien führte die Kombination von Temozolomid mit Radiotherapie zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens um 2,5 Monate und einer Steigerung der Zweijahresüberlebensrate von 10 % auf 26 % im Vergleich zu einer alleinigen Radiotherapie.

Wirkmechanismus von Temozolomid

Temozolomid ist ein Prodrug, das heißt, es wird erst im Körper in seine aktive Form, Monomethyltriazenylimidazolcarboxamid (MTIC), umgewandelt. MTIC alkyliert vorwiegend Guanin-Basen in der DNA von Tumorzellen. Da maligne Tumorzellen auf DNA-Replikationsmechanismen angewiesen sind, um schnelle Zellteilungsraten aufrechtzuerhalten, führt die Schädigung der DNA durch Temozolomid zum Zelltod. Die ausgeprägte Lipophilie von Temozolomid ermöglicht die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke, was für die Behandlung von Hirntumoren essenziell ist.

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Standardtherapie mit Temozolomid

Die Standardtherapie mit Temozolomid umfasst in der Regel folgende Phasen:

1. Konkomitante Radiochemotherapie: Temozolomid wird täglich oral in einer Dosis von 75 mg/m² Körperoberfläche für 42 Tage gleichzeitig mit fokaler Radiotherapie (60 Gy, appliziert in 30 Fraktionen) verabreicht.
2. Adjuvante Monotherapie: Vier Wochen nach Beendigung der Radiochemotherapie wird Temozolomid für bis zu 6 Zyklen als Monotherapie angewendet. Ein Zyklus besteht aus 5 Tagen Temozolomid-Einnahme, gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung. Ein Therapiezyklus umfasst somit 28 Tage.

Dosierung und Einnahme

Die Dosierung von Temozolomid richtet sich nach der Körperoberfläche des Patienten. Die Einnahme sollte nüchtern erfolgen, da die Einnahme mit Nahrung zu einer Abnahme der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 33% und der Fläche unter der Kurve (AUC) um 9% führen kann.

Nebenwirkungen von Temozolomid

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Temozolomid sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung) und Leuko- und Thrombozytopenien. Häufig wird auch eine dauerhafte Müdigkeit von den Patienten geschildert. Es kann unter der Therapie zu juckenden Hautausschlägen sowie zu Haarausfall kommen.

Häufige Nebenwirkungen

• Sehr häufig: Essensverweigerung, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen, Ausschlag, Haarausfall.
• Häufig: Infektion, Lippenherpes, Wundinfektion, Schlundentzündung, Mundsoor, Blutbildstörungen (Blutplättchen-Mangel, Lymphozyten-Mangel, Weiße Blutkörperchen-Mangel), Blutzuckerüberschuss, Gewichtsverlust, Angst, Gefühlsschwankungen, Schlaflosigkeit, Zuckungen, Bewusstseinsverringerung, Schläfrigkeit, Sprachstörungen, Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, Nervenleiden, Missempfindungen in Armen und Beinen, Zittern, Verschwommensehen, Hörstörungen, Blutungen, Wassereinlagerungen ins Gewebe (Ödeme), Beinschwellungen, Atembeschwerden, Husten, Mundschleimhautentzündung, Durchfall, Bauchschmerzen, Verdauungsstörung, Schluckstörung, Hautentzündung, trockene Haut, Hautrötung, Juckreiz, Muskelschwäche, Gelenkschmerzen, häufiges Wasserlassen, Harninkontinenz, allergische Reaktion, Fieber, Strahlenschädigung, Gesichtsschwellung, Schmerzen, Geschmacksveränderungen, Blut-Enzym-Wertveränderungen (ALAT-Erhöhung).

Gelegentliche Nebenwirkungen

• Fieber (durch Neutrophilen-Mangel), Blutarmut, Aufschwemmung (Cushingoid), Blut-Kalium-Mangel, alkalische Phosphatase-Werterhöhung, Gewichtszunahme, Aufregung, Abstumpfung, Verhaltensstörungen, Depression, Wahnvorstellungen, Status epilepticus, unwillkürliche Bewegungen, Halbseitenlähmung, Gangstörungen, Wahrnehmungsstörungen, Sprechfähigkeitsstörung, unnormaler Gang, Schmerzüberempfindlichkeit, Schmerzempfindlichkeitsverminderung, Nervenerkrankungen, Nervenerkrankung in Armen und Beinen, Impotenz, Muskelerkrankungen, Rückenschmerzen, Muskelschmerzen, Knochenschmerzen, Hautabschuppung, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Hautverfärbungen, Lungenentzündung, Infektion der oberen Luftwege, Nasenschleimhautschwellung, Gehirnblutung, Bluthochdruck, Herzklopfen, Mittelohrentzündung, Ohrensausen, Überhörigkeit, Ohrenschmerzen, Halbseitenblindheit, Sehschärfeverminderung, Sehstörungen, Gesichtsfeldausfall, Augenschmerzen, Schwäche, Gesichtsrötung, Hitzewallungen, verschlechterter Allgemeinzustand, Muskelsteifigkeit, Zungenverfärbungen, Geruchssinnstörungen, Durst, Blut-Leber-Werterhöhung (Gamma-GT, ASAT).

Seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen

In seltenen Fällen kann Temozolomid zu schweren Leberschäden führen. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) hat auf Alveolitiden bzw. Pneumonitiden im Zusammenhang mit Temozolomid aufmerksam gemacht. Es wurden auch Fälle von Leberversagen unter Temozolomid gemeldet, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang.

Symptome, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten können:

• Oberbauchbeschwerden
• Anorexie
• Übelkeit
• Erbrechen
• Fieber
• Unwohlsein
• Ermüdung
• Gelbsucht
• Dunkler Urin
• Juckreiz

Bei Auftreten solcher Symptome sollte umgehend ein Arzt konsultiert werden.

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Überwachung der Leberwerte

Eine Kontrolle der Leberwerte, z. B. vier Wochen nach Therapieeinleitung und alle drei Monate während der Therapie, ist angezeigt.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Die Verabreichung von Temozolomid zusammen mit Nahrung verschlechtert die Aufnahme des Wirkstoffs in den Körper. Die Einnahme sollte also nüchtern erfolgen. Wird Temozolomid zusammen mit anderen knochenmarkschädlichen Wirkstoffen angewandt, kann sich sein schädlicher Effekt auf die Blutbildung verstärken.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Ältere Patienten dürfen nur unter besonderer ärztlicher Vorsicht mit dem Medikament behandelt werden.
• Patienten, die das Medikament über längere Zeit erhalten, müssen vorbeugend gegen Lungenentzündung geschützt werden.
• Männer, die mit dem Medikament behandelt werden, dürfen bis sechs Monate nach der letzten Dosis kein Kind zeugen und sollten sich vor der Behandlung über eine Samenkonservierung beraten lassen.
• Während der Behandlung muss das Blutbild laufend ärztlich überwacht werden.
• Das Medikament ist für eine optimale Wirkung nüchtern einzunehmen.
• Treten während der Behandlung mit dem Medikament Atembeschwerden oder ein trockener Husten auf, sollte sofort ein Arzt befragt werden.
• Vier Wochen nach Therapiebeginn und alle drei Monate während der Therapie ist eine ärztliche Kontrolle der Leberwerte notwendig.
• Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, kann durch das Medikament infolge von Müdigkeit und Schläfrigkeit beeinträchtigt sein.

Temozolomid in Kombination mit anderen Therapien

Temozolomid und Strahlentherapie

Die Kombination von Temozolomid und Strahlentherapie ist ein Standardvorgehen bei der Behandlung des Glioblastoms. Während der etwa sechswöchigen Strahlentherapie nehmen Patienten jeden Morgen auf nüchternen Magen Temozolomid in Kapselform ein, wobei die Dosis durch das behandelnde Ärzteteam errechnet und vorgegeben wird.

Temozolomid und TTFields

Nach dem Abschluss der Strahlentherapie wird die Chemotherapie mit Temozolomid für ca. 6 Monate zusammen mit der TTFields-Therapie weitergeführt.

Temozolomid und Lomustin

Für Patienten mit nachgewiesen methyliertem MGMT-Status kann eine erweiterte Therapie sinnvoll sein. In solchen Fällen wird Temozolomid möglicherweise nicht allein, sondern in Kombination mit einem zweiten Chemotherapeutikum (CCNU, Lomustin) eingesetzt.

Rolle des MGMT-Promotors

Beim Glioblastom hat die sogenannte MGMT-Promotor-Methylierung besondere Bedeutung. Dabei handelt es sich um einen prädiktiven Marker. Mit seiner Hilfe schätzen Ärzte in etwa ab, wie wirksam eine bestimmte Therapie ist.

O-6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) ist ein wichtiges DNA-Reparaturenzym. Das heißt, es repariert Schäden am Erbgut. Der MGMT-Promotor ist der entsprechende Erbgutabschnitt, der jene Informationen (Bauplan) des MGMT-Reparaturenzyms speichert. Ist diese bestimmte Erbgutregion charakteristisch verändert (methyliert), so ist dieser Abschnitt der Erbinformation nicht mehr lesbar - das heißt, es fehlt ein wichtiges Reparaturenzym. Das ist generell ungünstig. Allerdings haben Studien gezeigt, dass Personen mit einem MGMT-Promotor-methylierten Glioblastom entsprechend behandelt länger überleben. Denn sie sprechen auf die verfügbare Behandlung besser an.

Weitere Therapieansätze

Neben Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie mit Temozolomid gibt es weitere Therapieansätze, die bei der Behandlung des Glioblastoms eingesetzt werden können:

• Tumortherapiefelder (TTF): TTFields sind elektrische Felder, die das Wachstum von Tumorzellen hemmen können.
• Intraoperatives neurophysiologisches Monitoring (IONM): Eine Methode, bei der während einer Operation die Nerven und das Gehirn überwacht werden.
• Neuronavigation: Hilft den Chirurg:innen, genau zu wissen, wo sie sich im Gehirn befinden, während sie operieren.
• 5-ALA-Fluoreszenz-Bildgebung: Hilft dem/der Operateur:in, Tumorgewebe vom umliegenden Hirngewebe zu unterscheiden.

Prognose und Lebensqualität

Selbst unter maximaler Therapie ist ein Glioblastom in der Regel nicht heilbar. Personen, die sich einer Operation, Strahlen- und Chemotherapie unterzogen haben, haben eine mittlere Überlebenszeit von ungefähr 15 Monaten beziehungsweise von wenigen Jahren (etwa zwei bis vier) bei einem Glioblastom mit MGMT-Promotor-Methylierung. Etwa fünf bis sieben Prozent der Betroffenen überlebt durchschnittlich fünf Jahre. Ohne Therapie stirbt eine erkrankte Person unter Umständen bereits nach circa zwei Monaten.

Lebenserwartung und -qualität unterliegen dabei auch individuellen Faktoren. Die Tumorzellen haben nicht bei jedem Betroffenen dieselben Eigenschaften. Einige lassen sich besser behandeln als andere. Schrumpft der Tumor unter einer Therapie schnell zusammen, ist die Glioblastom-Prognose besser als in anderen Fällen.

Außerdem vertragen Erkrankte Chemotherapeutika und Strahlentherapie unterschiedlich gut. Sind die Nebenwirkungen zu stark, schadet eine Glioblastom-Therapie den Betroffenen mehr, als dass sie ihnen nützt. Dann wägen die erkrankte Person, Angehörige und Arzt in einem gemeinsamen Gespräch individuell ab, ob die Behandlung weniger intensiv oder überhaupt weitergeführt wird.

Dadurch beeinflussen Betroffene bis zu einem gewissen Grad selbst den Glioblastom-Verlauf: Sie akzeptieren eine kürzere Lebenszeit, wenn sich dadurch ihre Lebensqualität mit dem Glioblastom verbessert.

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