Einleitung
Hirntumoren stellen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die sich in ihrem zellulären Ursprung, ihrer Wachstumsgeschwindigkeit und ihrer Reaktion auf Therapien unterscheiden. Das Glioblastom, der häufigste aggressive primäre Hirntumor bei Erwachsenen, stellt eine besondere Herausforderung dar. Trotz Fortschritten in der neurochirurgischen Operationsmethoden und begleitenden Therapien ist die Prognose für Patienten mit Glioblastom nach wie vor unbefriedigend. Dieser Artikel beleuchtet verschiedene Therapieansätze zur Wachstumshemmung bei Hirntumoren, insbesondere Glioblastomen, und geht dabei auf innovative Verfahren und aktuelle Forschungsergebnisse ein.
Das Glioblastom: Eine besondere Herausforderung
Das Glioblastom ist durch sein aggressives Wachstum und seine Fähigkeit, in umliegendes Hirngewebe einzudringen, gekennzeichnet. Dies erschwert die vollständige chirurgische Entfernung des Tumors. Konventionelle Therapien wie Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie können das Tumorwachstum zwar verlangsamen, sind aber oft nicht in der Lage, den Tumor vollständig zu eliminieren. Dies führt häufig zu einem Rezidiv, also dem Wiederauftreten des Tumors.
Was ist ein Glioblastom?
Das Glioblastom ist der häufigste aggressive primäre Hirntumor bei Erwachsenen, wobei das Erkrankungsalter meist zwischen 55 und 65 Jahren liegt und Männer etwas häufiger betroffen sind als Frauen. Das aggressive Wachstum führt zur Einstufung als WHO-Grad IV, dem höchsten Malignitätsgrad in der WHO-Klassifikation für Gliome. Gliome sind primäre hirneigene Tumoren, die im Gehirn oder Rückenmark entstehen und sich aus Gliazellen entwickeln. Das Glioblastom entsteht aus sternförmigen Astrozyten und wächst bei Erwachsenen meist im Großhirn. Es bildet eigene Blutgefäße, was sein schnelles Wachstum unterstützt.
Ursachen und Risikofaktoren
Die Ursachen und Risikofaktoren für die Entstehung von Glioblastomen sind nicht ausreichend erforscht. Zu den bekannten Risikofaktoren gehören:
- Alter: Das Risiko, an einem Hirntumor zu erkranken, steigt mit zunehmendem Alter.
- Strahlenexposition: Menschen, die ionisierender Strahlung ausgesetzt waren, haben ein erhöhtes Risiko für einen Hirntumor.
Symptome und Diagnose
Je nachdem, wo sich der Tumor im Gehirn befindet, können Glioblastome durch unterschiedliche neurologische Beschwerden auffällig werden, wie:
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- Kopfschmerzen
- Epileptische Anfälle
- Lähmungen
- Übelkeit und Erbrechen
- Gedächtnisstörungen
- Gefühlsstörungen
- Sehstörungen
- Sprachstörungen
- Veränderungen der Persönlichkeit
Die Diagnose erfolgt durch eine neurologische Untersuchung und bildgebende Verfahren wie Magnetresonanztomographie (MRT), Computertomographie (CT) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Eine Biopsie ermöglicht die Entnahme einer Gewebeprobe zur mikroskopischen und molekularpathologischen Untersuchung.
Standardtherapie und ihre Grenzen
Die derzeitige Standardtherapie umfasst eine maximal sichere chirurgische Entfernung des Tumors, gefolgt von einer kombinierten Therapie nach dem Stupp-Schema, bestehend aus Bestrahlung und einer begleitenden Chemotherapie mit Temozolomid. Der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus beeinflusst dabei die Wirksamkeit der Chemotherapie.
Trotz dieser Behandlungsmethoden ist das Glioblastom in der überwiegenden Mehrheit der Fälle nicht heilbar. Auch niedriggradige Gliome können sich zu hochgradigen Gliomen entwickeln und langfristig zum Tod führen.
Innovative Therapieansätze
Angesichts der begrenzten Wirksamkeit der Standardtherapie werden intensiv innovative Therapieansätze erforscht, um das Wachstum von Glioblastomen zu hemmen und die Überlebenszeit der Patienten zu verlängern.
Zelluläre Immuntherapie
Zelluläre Immuntherapien haben sich bei der Behandlung verschiedener Formen von Blutkrebs als erfolgreich erwiesen, scheitern aber bislang an soliden Tumoren wie Glioblastomen. Ein vielversprechender Ansatz besteht darin, die Immunantwort von Glioblastom-Patienten zu nutzen, um gezielt gegen den Tumor vorzugehen.
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T-Zell-Rezeptor-transgene T-Zellen
Ein Team um Lukas Bunse vom DKFZ und der Universitätsmedizin Mannheim ging einen neuen Weg: Anstatt in Hirntumorzellen nach potenziellen Angriffszielen zu suchen, analysierten die Forschenden, gegen welche Antigene sich die Immunantwort von Glioblastom-Patienten richtet. Dabei stießen sie auf das Glioblastom-Protein PTPRZ1, gegen das alle Patienten, die damit geimpft worden waren, eine starke T-Zell-Antwort entwickelt hatten.
PTPRZ1 spielt bei der Entwicklung des zentralen Nervensystems eine Rolle, ist im adulten Gewebe jedoch kaum noch vorhanden. Bei der Entstehung von bösartigen Hirntumoren taucht PTPRZ1 jedoch wieder in den Zellen auf und fördert Wachstum, Ausbreitung und Invasion. Es ist nicht nur in Glioblastomen überexprimiert, sondern auch in anderen Arten von Hirntumoren und relevant für die Stammzell-Eigenschaften der Glioblastome.
Die Forscher gewannen aus dem Blut eines Studienprobanden T-Zellen, die gegen PTPRZ1 gerichtet waren, isolierten das Gen für den PTPRZ1-spezifischen T-Zell-Rezeptor und übertrugen es in T-Zellen eines gesunden Spenders. Die so ausgerüsteten Immunzellen waren in Laborexperimenten in der Lage, Glioblastomzellen abzutöten, schonten dabei aber Zellen, die kein PTPRZ1 trugen. Sie attackierten auch menschliche Hirntumor-Organoide und bekämpften außerdem menschliche Hirntumoren, die experimentell auf Mäuse übertragen worden waren. Die Behandlung verlief besonders wirksam, wenn die veränderten Immunzellen sowohl intravenös als auch direkt ins Gehirn der Tiere verabreicht wurden.
Die „T-Zell-Rezeptor transgenen T-Zellen“ haben gegenüber CAR-T-Zellen einige Vorteile: Sie können auch gegen Zielproteine im Inneren der Zelle gerichtet werden und erkennen sehr sensitiv Tumorantigene. Allerdings sind die in der aktuellen Studie eingesetzten transgenen T-Zellen nur bei denjenigen Glioblastom-Patienten wirksam, die aufgrund ihres genetischen Hintergrunds eine bestimmte Form der sehr variablen Immun-Proteine (HLA-Moleküle) auf ihrer Oberfläche tragen. In analoger Weise ließen sich aber auch für Betroffene mit anderem genetischen Hintergrund therapeutische T-Zellen generieren.
Tumor Treating Fields (TTF)
TTF sind elektrische Felder, die die Zellteilung der Tumorzellen stören. Über Klebepads auf der Kopfhaut wird ein elektrisches Feld erzeugt. TTF werden meist mit Chemotherapie kombiniert und können nach der Strahlentherapie angewendet werden.
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Obwohl eine Untersuchung der zusätzlichen Anwendung elektrischer Wechselfelder bei Patienten mit Glioblastom die Verbesserung der medianen Gesamtüberlebenszeit von einigen Monaten gegenüber alleiniger Standardtherapie zeigte, wird die Behandlung von Fachärzten widersprüchlich diskutiert. Die Entscheidung für oder gegen eine Behandlung mit Tumortherapiefeldern ist komplex und sollte aus Patientensicht in Bezug auf medizinische, ethische und persönliche Aspekte sorgfältig abgewogen werden.
Kritiker bemängeln, dass die Lebensqualität durch die Behandlung mit elektrischen Wechselfeldern stark eingeschränkt wird. Zu den Einschränkungen gehören regelmäßige Kopfrasur, tägliches 18h-Tragen des Geräts, mögliche Wärme- und Stromflussentwicklung sowie häufige Kundendienstbesuche.
Maschinelles Lernen in der radiologischen Diagnostik
Ärzte und Wissenschaftler vom Universitätsklinikum Heidelberg und vom Deutschen Krebsforschungszentrum beschreiben das große Potenzial von maschinellen Lernverfahren in der radiologischen Diagnostik. Sie haben neuronale Netzwerke entwickelt, um computerbasiert das Therapieansprechen von Hirntumoren in der MRT standardisiert und vollautomatisch zu beurteilen und klinisch zu validieren.
Die Algorithmen erlernten anhand einer Referenzdatenbank mit MRT-Untersuchungen von Hirntumorpatienten, die Hirntumoren automatisch zu erkennen und zu lokalisieren. Die Ergebnisse wurden in Kooperation mit der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) umfassend validiert. Der computerbasierte Ansatz ermöglicht eine zuverlässigere Beurteilung des Therapieansprechens als die herkömmliche Methode der manuellen Messung.
CUSP9v3: Kombination von neun Medikamenten
Eine unkonventionelle Idee ist der kombinierte Einsatz von mehreren Wirkstoffen. In einer Studie wurde Glioblastom-Patienten eine Wirkstoffkombination von neun Medikamenten namens CUSP9v3 (Coordinated Undermining of Survival Paths by 9 Repurposed Drugs, Version 3) verabreicht, wobei die Studienteilnehmer/innen zusätzlich eine niedrig dosierte Chemotherapie erhielten. Alle Patient/innen hatten vor Teilnahme an der Studie bereits eine Standardtherapie inklusive Operation und Bestrahlung hinter sich gebracht, bevor der Tumor erneut aufgetreten war.
Die Mediziner suchten nach Wirkstoffen, die die Mechanismen stören, die für das Tumorwachstum verantwortlich sind, und prüften vor allem auch in der Praxis bewährte, nebenwirkungsarme Wirkstoffe, die normalerweise zur Behandlung anderer Erkrankungen zur Anwendung kommen, zum Beispiel bei Pilzerkrankungen, HIV-Infektionen oder Bluthochdruck.
Minimal-invasive laserinduzierte Thermaltherapie (LITT) und Medikamententests an Tumororganoiden
Ein neuartiges Therapiekonzept kombiniert die Erhitzung des Tumors mittels einer minimal-invasiv eingebrachten Lasersonde mit personalisierten Medikamententests an Miniversionen des Patiententumors (Tumororganoiden).
Bei der LITT bringen Neurochirurgen einen Laserkatheter durch ein wenige Millimeter kleines Bohrloch in der Schädeldecke zielgenau in den Tumor ein. Im Magnetresonanztomographen (MRT) werden Position der Sonde und Wärmeabgabe in Echtzeit kontrolliert. Durch das Laserlicht wird das Tumorgewebe um den Katheter herum erhitzt und zerstört.
Die LITT bietet noch einen weiteren Vorteil: Die kurzzeitige Erhitzung des Gewebes macht die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger. An den aus den bei der Laserbehandlung entnommenen Tumor-, Immun- und Stützgewebszellen des ursprünglichen Tumors zusammengesetzten Tumororganoiden können verschiedene Medikamente auf ihre Wirksamkeit beim jeweiligen Patienten getestet werden.
Hochdosierte Strahlentherapie in Kombination mit Bevacizumab
In der PRIDE-Studie wird ein neuer Behandlungsansatz untersucht, bei dem die Strahlendosis hochgesetzt wird, dabei jedoch zusätzlich zweimal das Medikament Bevacizumab (ein Antikörper, der das Gefäßwachstum schwächen kann) verabreicht wird, um zusätzlichen Nebenwirkungen entgegenzuwirken.
Patientenperspektive und Lebensqualität
Bei der Wahl der Therapie ist es wichtig, die Patientenperspektive und die Lebensqualität zu berücksichtigen. Viele Patienten empfinden die Einschränkungen durch bestimmte Therapien als sehr belastend. Eine Verbesserung des neurologischen Zustandes und der Lebensqualität des Patienten sollte im Vordergrund stehen.