Die Huntington-Krankheit, auch bekannt als Chorea Huntington, ist eine erblich bedingte neurodegenerative Erkrankung, die durch einen fortschreitenden Verlust von Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet ist. Diese Erkrankung wird durch eine Mutation im HTT-Gen verursacht, das sich auf dem Chromosom 4 befindet. Diese Mutation führt zu einer abnormen Wiederholung von CAG-Trinukleotiden, was schließlich zu einer fehlerhaften Produktion des Huntington-Proteins führt.
Bisher gibt es keine wirksame Behandlung für diese Patienten. Die medikamentöse Behandlung der Bewegungsstörungen ist in vielen Fällen nicht ausreichend erfolgreich. Eine Heilung oder Beeinflussung des Krankheitsverlaufs lässt sich dadurch nicht erreichen; Patienten, könnten jedoch erheblich an Lebensqualität gewinnen. Weil es keine Therapie für diese Krankheit gibt, nutzen Ärzte heute jede Chance, um zumindest die Symptome zu lindern.
In der Behandlung der Huntington-Krankheit rückt die Tiefe Hirnstimulation (THS) zunehmend in den Fokus. Dieser Artikel beleuchtet die Anwendung der THS bei Chorea Huntington, ihre Wirkungsweise, den aktuellen Stand der Forschung und die damit verbundenen Herausforderungen.
Was ist Tiefe Hirnstimulation (THS)?
Die Tiefe Hirnstimulation (THS), im anglo-amerikanischen Raum als Deep Brain Stimulation (DBS) oder umgangssprachlich als „Hirnschrittmacher“ bezeichnet, ist eine etablierte Therapieoption für Bewegungsstörungen. Die THS steht in der Regel nicht am Anfang der therapeutischen Möglichkeiten, sondern kommt zum Einsatz, wenn die nicht-operativen Behandlungsverfahren keine befriedigende Beschwerdelinderung mehr erreichen. Seit ihrer Einführung in den späten 1980er Jahren wurde die THS weltweit bei ca. 85.000 Patienten angewendet. Für die Behandlung mit THS liegen also umfangreiche Erfahrungen vor.
Bei der THS werden dem Patienten mit einem stereotaktischen Zielgerät eine oder zwei dünne Elektroden implantiert. Diese Elektroden sind mit unter der Haut verlegten Kabeln mit einem Impulsgeber im Bereich der Brust verbunden. Der Impulsgeber gibt dauerhaft elektrische Impulse an die Zielregion im Gehirn ab, wodurch diese in ihrer Funktion moduliert wird und überaktive Gehirnareale dauerhaft elektrisch beruhigt werden.
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Die THS-Operation wird durch die Ärzte der stereotaktischen Neurochirurgie durchgeführt, sie dauert insgesamt ca. 6 Stunden. Am Operationstag wird zunächst ein stereotaktischer Ring am Schädelknochen nach vorangegangener örtlicher Betäubung befestigt. Dieser Ring dient der Planung und Navigation des Neurochirurgen. Anschließend wird eine Computertomographie des Schädels veranlasst. Diese Bilddaten werden mit Daten aus einem vor dem Operationstag angefertigten Kernspintomogramm in Übereinstimmung gebracht. So erhält man die gute Auflösung des Kernspintomogramms mit Darstellung der Gefäße in Kombination mit dem stereotaktischen Ring. Hierdurch kann eine Planung des Zugangswegs zu dem jeweiligen Kerngebiet des Gehirnes unter Berücksichtigung der Gefäßverläufe erfolgen. Diese Prozedur ist wichtig, um die Komplikationsrate des Eingriffs minimal zu halten. Nach Planung wird ein zusätzlicher Bügel am stereotaktischen Ring befestigt, der die Navigation ermöglicht.
Nach örtlicher Betäubung erfolgt zunächst ein Hautschnitt, danach wird ein Loch mit ca. 8 mm Durchmesser in die Schädeldecke gebohrt. Anschließend werden 2 bis 5 Mikroelektroden in das Gehirn eingeführt (das Gehirn selbst kann keinen Schmerz empfinden), die elektrische Ableitungen aus dem Kerngebiet ermöglichen und so eine Orientierungshilfe für den Neurochirurgen bieten. Über diese Mikroelektroden erfolgt auch eine Teststimulation, um den Effekt der THS auf die jeweiligen Symptome zu untersuchen. Gemeinsam mit dem Patienten wird so der optimale Stimulationsort detektiert und die endgültige Stimulationselektrode dort platziert. Ebenso wird mit der anderen Gehirnseite verfahren, da in der Regel eine beidseitige Operation durchgeführt wird.
Anschließend erfolgt in Vollnarkose die Implantation der Kabel und des Stimulators (Impulsgebers) unter der Haut. Der Impulsgeber ist durch die Haut programmierbar und wird einige Tage nach der Operation erstmals eingeschaltet. Die Anpassung der Stimulationsparameter erfolgt langsam und über viele Tage, hier ist gerade in den ersten Tagen und Wochen viel Geduld von Seiten des Patienten notwendig. Die Weiterbehandlung nach dem stationären Aufenthalt erfolgt in der Regel in einer Rehabilitationseinrichtung. Anschließend sind die Patienten regelmäßig in ambulanter Kontrolle am Neurozentrum in Freiburg.
Wirkungsweise der THS
Trotz dieser mittlerweile breiten Anwendung der THS zur Behandlung neurologischer und auch psychiatrischer Erkrankungen ist die Wirkweise der THS bislang nicht vollständig geklärt. Die THS arbeitet über eine (meist) kontinuierliche hochfrequente elektrische Stimulation von Kerngebieten des Gehirns. Es wird angenommen, dass über diese hochfrequente Stimulation eine Hemmung des Kerngebietes stattfindet, die sich daraufhin auch auf das gesamte Netzwerk der Basalganglien auswirkt. Wie diese Hemmung genau zustande kommt, ist bislang nicht geklärt.
Wichtig ist, dass die THS durch die Modulation von Netzwerken nur eine symptomatische Behandlung ist, d.h. nach heutiger Kenntnis nur die Symptome reduziert, aber keinen Einfluss auf das Vorhandensein oder Voranschreiten der zugrunde liegenden Erkrankung hat. Daher ist der Effekt der THS auch reversibel: nach Ausschalten des Stimulators stellt sich ein Zustand ein, wie er zu diesem Zeitpunkt ohne Stimulation wäre.
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Für welche Patienten kommt die THS in Frage?
Die THS ist zur Behandlung vieler neurologischer Erkrankungen zugelassen. Etabliert hat sich die THS weltweit zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung. Daneben werden am LMU Klinikum Patienten mit essentiellem Tremor sowie mit schwerwiegenden Dystonien mittels THS behandelt. In Einzelfällen kommt die THS zudem bei der Huntington-Erkrankung (Chorea Huntington) sowie bei ausgewählten Tic-Störungen (Tourette-Syndrom) in Frage.
Die THS steht in der Regel nicht am Anfang der therapeutischen Möglichkeiten, sondern kommt zum Einsatz, wenn die nicht-operativen Behandlungsverfahren keine befriedigende Beschwerdelinderung mehr erreichen. So ist beim M. Parkinson das L-Dopa-Langzeitsyndrom mit Wirkschwankungen (sogenannte ON-OFF-Phasen) die klassische Indikation für die THS. Durch die Early-Stim-Studie konnte jedoch gezeigt werden, dass auch Patienten mit kürzerer Krankheitsdauer von der THS deutlich profitieren können.
Der Erfolg der Operation hängt entscheidend von einer sorgfältigen Auswahl der geeigneten Patienten ab. Wir erarbeiten in enger interdisziplinärer Zusammenarbeit mit der Neurologie und der Psychiatrie die Kriterien für diese Indikationsstellung. Diese Voruntersuchungen, inklusiver neuropsychologischer Testungen werden in der Regel im Rahmen eines kurzen stationären Aufenthaltes durchgeführt. Zum Abschluss erfolgt dann eine interdisziplinäre Diskussion in der sogenannten DBS-Konferenz, zu der Patienten und Angehörige eingeladen werden. In dieser Konferenz wird dann auch besprochen, welches Zielkerngebiet für den jeweiligen Patienten geeignet ist. So gibt es z. B. für den Morbus Parkinson verschiedene Kerngebiete für die Stimulation, die je nach Beschwerdesymptomatik oder anhand neuropsychologischer Gesichtspunkte gewählt werden. Entscheidet man sich gemeinsam für eine Operation, folgen noch weitere Informations- und Aufklärungsgespräche mit dem Operateur.
THS bei Chorea Huntington: Aktuelle Forschung und Erkenntnisse
Die THS hat die Behandlungsmöglichkeiten bei Bewegungsstörungen erweitert. Die motorischen Symptome der Chorea Huntington können durch die tiefe Hirnstimulation beeinflusst werden. Insbesondere bei Patienten, bei denen Medikamente nicht ausreichend helfen und in deren Folge Probleme beim Gehen bis hin zur Gehunfähigkeit auftreten können, wird die THS als Therapieoption in Betracht gezogen.
In Vorstudien wurde der positive Effekt bestätigt. Bislang liegen nur die Erfahrungen von einzelnen Patienten oder an kleinen Gruppen von Patienten mit Morbus Huntington vor, u.a. aus einer Pilotstudie am Universitätsklinikum Düsseldorf. Um die Wirkung der Tiefen Hirnstimulation sicher und auch für einen langfristigen Einsatz beurteilen zu können, wird nun diese Studie aufgelegt. Sie wird unter Leitung von Neurochirurg Prof. Dr. Jan Vesper und dem Neurologen Prof. Dr. Alfons Schnitzler an vier weiteren deutschen und vier Zentren in der Schweiz, Italien, Frankreich und Großbritannien durchgeführt. Kooperationspartner ist die Fa. Medtronic, mit Niederlassung in Meerbusch. Die Uniklinik Düsseldorf ist mit den Kliniken für Neurochirurgie und Neurologie eines der profiliertesten Zentren im Bereich der Tiefen Hirnstimulation.
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Studiendesign und Ziele
In der Studie soll die Wirksamkeit und Sicherheit der Tiefen Hirnstimulation bei Patienten mit Morbus Huntington getestet werden. Verglichen werden zwei Gruppen. Testung der Wirksamkeit und Sicherheit der pallidalen DBS bei Huntington Patienten und Darstellung der Überlegenheit von DBS auf motorische Funktionen in der Stimulationsgruppe im Vergleich zu der nicht-stimulierten Gruppe. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert mit 713.000 Euro über einen Zeitraum von drei Jahren eine klinische Studie, die die Wirksamkeit der Tiefen Hirnstimulation (THS) im Hinblick auf die Bewegungsstörungen des Krankheitsbildes der Huntington’schen Krankheit untersuchen wird. Die wissenschaftliche Studie soll Wirkung und Wirksamkeit auf die Lebensqualität der durch diese schwere Erkrankung betroffenen Patienten untersuchen und Erkenntnisse über Zuverlässigkeit und Sicherheit des Verfahrens erheben.
Ergebnisse bisheriger Studien
Wissenschaftler aus der ganzen Welt beginnen nun zu untersuchen, wie die tiefe Hirnstimulation zur Behandlung von Menschen mit der Huntington-Krankheit eingesetzt werden kann. Aufbauend auf früheren Arbeiten mit Parkinson-Patienten, die erfolgreich mit DBS behandelt wurden, haben diese Wissenschaftler begonnen zu testen, ob die tiefe Hirnstimulation Dinge wie Chorea, motorische Koordination, Unabhängigkeit und funktionelle Kapazität bei Menschen mit HD verbessert. Obwohl diese Forschung größtenteils in kleinen Schritten vorangekommen ist, sind die Ergebnisse der letzten zehn Jahre im Allgemeinen vielversprechend. In jeder der bisher veröffentlichten sechs Fallstudien verbesserte sich die Chorea bei Personen mit HD nach der DBS-Behandlung. Viele dieser Studien stellten auch fest, dass sich HD-Patienten in Bezug auf motorische Koordination, Unabhängigkeit und funktionelle Kapazität nach der DBS-Behandlung ebenfalls verbesserten. Schließlich entwickelten die Patienten in diesen Studien nur wenige negative Nebenwirkungen aufgrund der tiefen Hirnstimulation, und alle Nebenwirkungen konnten im Allgemeinen durch Veränderungen der spezifischen Details des tiefen Hirnstimulationsverfahrens beseitigt werden.
Es gibt viele Beispiele für Forschungsbehandlungen, die anfangs großartig sind und später unwirksam oder sogar schädlich werden. Selbst wenn DBS die Chorea zunächst verbessert, ist es also nicht klar, ob sie bei Patienten, die über längere Zeiträume behandelt werden, weiterhin wirksam sein wird.
Zielgebiete für die Stimulation
Das Interessante an unserer Situation ist, dass man primär im sogenannten inneren Pallidum also 4 bis 5 Millimeter tiefer im Gehirn stimuliert, um Überbewegungen wegzubekommen.
Bei den Formen der Dystonie stimuliert man in der Regel im Globus pallidus internus (GPI). Hier ist als Besonderheit zu sagen, dass die positive Wirkung erst verzögert nach Wochen oder Monaten auftreten kann.
Herausforderungen und Risiken
Verglichen mit anderen Hirnoperationen sind die Risiken einer stereotaktischen Hirnoperation sehr gering. Der Eingriff wird in Sedierung und örtlicher Betäubung durchgeführt und der Patient befindet sich in ständiger Überwachung durch einen Narkosearzt.
Trotz sorgfältiger Planung des Zugangsweges und akkurater Durchführung der chirurgischen Handgriffe lassen sich Komplikationen durch den stereotaktischen Eingriff nicht ganz verhindern. Bei etwa 2% der operierten Patienten kommt es durch Verletzung eines Gefäßes zu einer Gehirnblutung, die in der Regel sehr klein und umschrieben ausfällt. Aufgrund des Zugangswegs und der Lage dieser Blutungen verursachen etwa die Hälfte dieser Blutungen (d.h. bei etwa 1% aller Patienten) auch neurologische Symptome wie Halbseitenlähmungen, Gefühlsstörungen, Sprach- oder Sprechstörungen. In der Regel bilden sich diese Symptome vollständig oder zumindest teilweise wieder zurück. Sehr, sehr selten kommt es zu einer Dislokation (Fehlplatzierung) der Elektrode mit Wirkverlust oder Auftreten von Nebenwirkungen. Häufig tritt eine solche Dislokation im Verlauf auf. Zunächst wird die entsprechende Elektrode nicht mehr stimuliert.
Ein weiteres Risiko, das über den chirurgischen Eingriff hinaus auch noch im langfristigen Verlauf zu Problemen führen kann, stellt das Infektionsrisiko dar. Bakterien haften sich sehr gerne an Implantaten an und sind einer Antibiotikatherapie nur schwer zugänglich. Dies bedeutet, dass eine Infektion nur selten durch Antibiose effektiv zu behandeln ist, häufig wird daher eine Explantation der Implantate notwendig. Meist ist es ausreichend, nur den Impulsgeber und einen Teil des Kabels zu entfernen; selten jedoch kann die Explantation des gesamten Systems notwendig werden, um die Entwicklung einer Hirn- und Hirnhautentzündung zu vermeiden.
Selbstverständlich sind die verwendeten technischen Bauteile sorgfältig geprüft und für den Gebrauch am Menschen zugelassen. Dennoch kann es im Verlauf - wie bei anderen elektrischen Apparaturen auch - zu einem Ausfall des Impulsgebers kommen, die zu einem Funktionsverlust der THS führen können. In diesem Fall kann ein Austausch des entsprechenden Kabels oder Stimulators durchgeführt werden. Notwendig wird der Austausch des Impulsgebers bei Erschöpfung der Batterie, die in Abhängigkeit von den Stimulationsparametern etwa 2 bis 7 Jahre lang hält. Dieser Eingriff wird durch die Ärzte der stereotaktischen Neurochirurgie in örtlicher Betäubung durchgeführt und dauert ca.
Neben den rein operativen Risiken gibt es noch stimulationsbedingte Nebenwirkungen. Diese sind natürlich davon abhängig, in welchem Zielgebiet die Elektroden implantiert sind. Zu nennen sind hier u.a. eine undeutlichere Sprache, Gangunsicherheiten und Gleichgewichtsstörungen und insbesondere beim subthalamischen Kern (STN) auch psychische oder kognitive Nebenwirkungen. Durch eine sorgfältige Programmierung des Schrittmachers wird dann versucht, die Nebenwirkungen zu minimieren.
Je nach Stimulationsort und Elektrodenlage bzw. der verwendeten Spannung können durch die hochfrequente Stimulation neben den erwünschten Wirkungen auch Nebenwirkungen auftreten. Diese können vorübergehender Natur sein oder dauerhaft vorliegen. Zu nennen sind Sprechstörungen, Gefühlsstörungen, Verkrampfungen oder Doppelbilder. Im Falle des Nucleus subthalamicus bei M. Parkinson können auch mal psychiatrische Nebenwirkungen wie Apathie, depressive Verstimmung oder submanische Zustände provoziert werden, auf die natürlich besondere Aufmerksamkeit bei der Einstellung der Stimulationsparameter gerichtet wird.
Ein besonderes Problem bei Fallstudien ist, dass oft nur diejenigen Fallstudien veröffentlicht werden, die erfolgreich sind - mit anderen Worten, Studien, in denen sich die Patienten verbessern.
Einschränkungen und Perspektiven
Aus diesen vielversprechenden Ergebnissen geht jedoch auch hervor, dass die Forscher noch viel Arbeit vor sich haben, bevor sie mit Sicherheit beschreiben können, wie die tiefe Hirnstimulation bei Menschen mit HD optimal durchgeführt werden kann. Sie müssen beispielsweise genau herausfinden, wo die Elektroden platziert werden müssen, damit sie die unbeabsichtigten, choreatischen Bewegungen, aber nicht die beabsichtigten, normalen Bewegungen von HD-Patienten am besten unterbrechen. Die Stärke der von den Elektroden ausgehenden elektrischen Signale ist ebenfalls wichtig: Zu niedrige Signale haben keine Auswirkungen auf die Chorea, während zu hohe Signale gefährliche Folgen wie Schäden an nahegelegenen Gehirnzellen oder Krampfanfälle verursachen könnten. Es überrascht nicht (da jeder Mensch auf dem Planeten ein einzigartiges Gehirn hat), dass diese beiden Parameter zwischen den Individuen zu variieren scheinen. Daher ist die Forschung noch weit davon entfernt, dass die tiefe Hirnstimulation zu einer praktikablen und konsistenten Behandlungsoption in der Klinik wird.
Darüber hinaus müssen die Ergebnisse dieser frühen, vielversprechenden Studien aus verschiedenen methodischen Gründen sehr sorgfältig interpretiert werden. Erstens haben Wissenschaftler die tiefe Hirnstimulation nur an einer sehr kleinen Anzahl von Personen mit HD untersucht. Allgemeine Schlussfolgerungen auf der Grundlage einer so kleinen Anzahl von Personen zu ziehen, ist gefährlich. Zweitens haben die meisten der bisher berichteten Studien DBS-behandelte HD-Patienten nur für kurze Zeit nach der Behandlung (von Monaten bis zu mehreren Jahren) verfolgt.
Eine weitere Schwierigkeit ist die Praktikabilität. DBS beinhaltet eine heikle, gezielte Gehirnoperation, die bestenfalls schon notorisch schwierig ist. Aber wenn es darum geht, Gehirnbereiche zu operieren, die aufgrund des Absterbens von Neuronen allmählich an Größe verloren haben, ist das Risiko von Komplikationen oder des Verfehlens des Ziels noch höher. Das bedeutet, dass DBS niemals zu einer ‚Routine‘-Behandlung für HD-Patienten werden würde.
Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass DBS HD niemals heilen wird, da sie das Absterben von Gehirnzellen nicht verhindert. Selbst wenn die tiefe Hirnstimulation die Chorea reduziert, wird HD immer noch eine sehr reale, sehr unheilbare Krankheit sein.
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