Tuberöse Sklerose: Hirnmanifestationen, Diagnose und Therapie

Die Tuberöse Sklerose (TSC), auch bekannt als Tuberous Sclerosis Complex, Morbus Bourneville-Pringle oder hereditäre multiple Systemhamartomatosis, ist eine autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung. Sie ist durch eine große klinische Variabilität gekennzeichnet und betrifft schätzungsweise 1 von 7.000 Menschen. Die Erkrankung manifestiert sich in der Bildung von Hamartomen, gutartigen Tumoren, die in verschiedenen Organen auftreten können. Besonders häufig sind Gehirn, Herz, Nieren, Lunge, Haut und Augen betroffen. Die Tuberöse Sklerose (TS) ist eine komplexe Systemerkrankung mit tumorartigen Veränderungen in zahlreichen Organen.

Genetische Grundlagen und Pathogenese

Die molekularen Ursachen der TSC liegen in pathogenen Varianten in den Genen TSC1 und TSC2. Diese Gene kodieren für die Proteine Hamartin (TSC1) bzw. Tuberin (TSC2). In Familien mit mehreren Betroffenen sind Varianten des TSC1- und des TSC2-Gens gleich häufig, 70% der TSC-Fälle treten allerdings sporadisch durch Neumutationen auf, wobei in diesen Fällen nur in 10-15% TSC1 und in 70% TSC2 verändert ist. Insgesamt sind TSC2-Varianten drei- bis viermal häufiger als TSC1-Varianten. Beide Gene fungieren als Tumorsuppressorgene und wirken auf zellulärer Ebene rezessiv. Dies bedeutet, dass es zur lokalen Entstehung von Hamartomen kommt, wenn durch zwei unabhängige Varianten beide homologen TSC-Gene inaktiviert wurden.

Hamartin und Tuberin bilden einen Proteinkomplex, der eine zentrale Rolle in grundlegenden Signaltransduktionswegen spielt. Diese Wege steuern Zelladhäsion, Transkription, Zellproliferation, Vesikeltransport und Zellmigration. Eine besonders wichtige Rolle spielt dabei die Insulin-vermittelte mTOR-Signaltransduktion. Der Tuberin-Hamartin-Komplex inhibiert die Aktivität der Serin-Kinase mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Infolge von pathogenen TSC1- oder TSC2-Varianten kommt es zur Überaktivierung der mTOR-Signaltransduktion und zu einer verstärkten Proliferation in den charakteristischen TSC-Läsionen.

Die Varianten sind in beiden TSC-Genen über nahezu alle Exons bzw. angrenzende Intronsequenzen verteilt und umfassen alle Mutationstypen. Im TSC1-Gen machen Varianten, die zum vorzeitigen translationalen Stop führen, mit ca. 90% den Hauptanteil aus. Dagegen sind pathogene Missense-Varianten und größere genomische Deletionen mit weniger als 6% bzw. 3% relativ selten. Im TSC2-Gen sind alle Arten von kleinen Nukleotidveränderungen etwa gleich häufig, wobei die Konsequenz ebenfalls in 75% ein vorzeitiger translationaler Stop ist. Verluste größerer Genbereiche machen etwa 5% aus, wobei in 4,5% Teile des Gens und 0,5% das gesamte Gen betreffen. Von den kompletten Gendeletionen ist in der Hälfte neben dem TSC2-Gen zusätzlich das chromosomal benachbarte PKD1-Gen für die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) betroffen.

Hirnmanifestationen der Tuberösen Sklerose

Die Tuberöse Sklerose manifestiert sich häufig im Gehirn, was zu einer Vielzahl neurologischer Symptome führen kann. Zu den häufigsten Hirnmanifestationen gehören:

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• Kortikale Tubera: Dies sind hamartomatöse Läsionen, die in der Hirnrinde auftreten. Sie bestehen aus abnormalen Neuronen und Gliazellen.

• Subependymale Knötchen (SEN): Diese gutartigen Tumoren entwickeln sich entlang der Wände der Hirnventrikel. Sie können zu subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA) heranwachsen, die den Liquorfluss behindern und zu einem erhöhten Hirndruck führen können.

• Subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA): Diese Tumoren entstehen aus SEN und können weiter wachsen. Sie befinden sich typischerweise in der Nähe des Foramen Monroi und können einen Hydrozephalus verursachen.

• Weiße Substanz-Veränderungen: In der weißen Substanz des Gehirns können unspezifische Veränderungen auftreten.

Diese Veränderungen im Gehirn können eine Reihe von neurologischen Beeinträchtigungen verursachen:

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• Epilepsie: Eine schwer behandelbare Epilepsie ist ein Hauptmerkmal der Tuberösen Sklerose. Starke epileptische Anfälle geben oft den ersten Hinweis. Häufig treten die Veränderungen im Gehirn auf. Tuberöse Veränderungen können u. a. Epilepsie verursachen. Viele Patientinnen mit tuberöser Sklerose benötigen Antiepileptika, um Anfällen vorzubeugen. Das Medikament Everolimus (EVE), kann bei therapieresistenten Epilepsien zu Erfolgen führen, wirkt aber immunsuppressiv und kann Nebenwirkungen haben. Eine fettreiche Ernährung, eine sog. ketogene Diät, kann sich bei Patientinnen mit häufigen epileptischen Anfällen positiv auswirken. Eine gute Anfallskontrolle scheint sich positiv auf geistige Entwicklungsprozesse auszuwirken.
• Entwicklungsstörungen: Betroffene leiden häufig an Entwicklungsstörungen.
• Kognitive Störungen: Häufig treten auch Autismus, kognitive Störungen und Verhaltensauffälligkeiten auf, ca. 85 % der Kinder erleiden Komplikationen des Zentralnervensystems. Intellektuelle Entwicklungsstörungen werden bei 50 % beobachtet.
• Autismus-Spektrum-Störungen: Von neuropsychiatrischen Symptomen, wie mentaler Retardierung, Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Autismus-Spektrum-Störungen, selbstverletzendem Verhalten, Angst- und Zwangsstörungen, wurde ebenfalls berichtet.
• Verhaltensauffälligkeiten:
• Mentale Retardierung: Die Bildung der Hirntumoren hat häufig Epilepsien, eine unterschiedlich schwere mentale Retardierung oder/und Autismus zur Folge. Von neuropsychiatrischen Symptomen, wie mentaler Retardierung, Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Autismus-Spektrum-Störungen, selbstverletzendem Verhalten, Angst- und Zwangsstörungen, wurde ebenfalls berichtet.
• Infantile Spasmen: Bei einem Teil der Kinder mit TSC treten infantile Spasmen auf.

Weitere Organmanifestationen

Neben den Hirnmanifestationen kann die Tuberöse Sklerose auch andere Organe betreffen:

• Haut: Hautveränderungen treten besonders häufig im Gesicht auf, aber auch in anderen Körperregionen. Angiofibrome sind gelb-rote, feste, Muttermal-ähnliche Veränderungen, die oftmals eine leicht blutende Oberfläche haben und im Gesicht und auf der Stirn vorkommen. Weißliche Flecken lassen sich am ganzen Körper erkennen und knollenartige Veränderungen in der Nähe des Nagelbetts oder unter den Nägeln sind ebenfalls häufig.
• Herz: Fetale Herztumore (Rhabdomyome) können z. B. Herzklappen oder Herzkammern verengen und zu verminderter Kontraktionsfähigkeit des Herzens führen. Dies kann Erkrankungen des Herzmuskels zur Folge haben (Kardiomyopathie). Die Rhabdomyome verschwinden aber häufig in den ersten Lebensjahren ohne größere Folgen.
• Nieren: In den Nieren kann tuberöse Sklerose zur Bildung von Tumoren führen, die Blutungen auslösen können (Angiomyolipome). Auch Nierenzysten sind häufig. Nierenkrebs tritt bei Personen mit tuberöser Sklerose häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung. Akute renale Blutungen sowie eine terminale Niereninsuffizienz zählen zu den häufigsten Todesursachen bei Patienten mit einer TSC.
• Lunge: In der Lunge treten Zysten auf, die symptomlos sein, aber im Falle eines Risses zu einem Pneumothorax (krankhafte Luftansammlung im Brustkorb) führen können. Außerdem kann es zu Veränderungen der glatten Muskulatur kommen, die im Verlauf Lungenfunktionsstörungen und eine Herzbelastung mit sich bringen können. Die hauptsächlichen Komplikationen betreffen das zentrale Nervensystem (Krampfanfälle, erhöhter Hirndruck), die Nieren (Ruptur von Zysten und Angiomyolipomen) und bei Erwachsenen die Lungen (Ruptur von Alveolen bei Lymphangioleiomyomatose).
• Augen: Können zur Einschränkung des Sehfelds oder Sehvermögens führen.
• Zähne und Mundraum: Typisch sind Defekte des Zahnschmelzes und gutartige Tumore im Bereich des Zahnfleisches.

Diagnose der Tuberösen Sklerose

Die Diagnose der Tuberösen Sklerose (TSC) kann sowohl genetisch als auch klinisch gestellt werden.

Klinische Diagnose: Anhand der aktualisierten, 2013 veröffentlichten diagnostischen Kriterien kann die Diagnose Tuberöse Sklerose (TSC) gestellt werden. Die Symptome der TSC treten meist in den ersten 6 Lebensmonaten auf. Die Diagnose Tuberöse Sklerose wird meist schon im frühen Kindesalter gestellt. Starke epileptische Anfälle geben oft den ersten Hinweis.

Genetische Diagnose: Demnach ist der alleinige Nachweis einer pathogenen Variante im TSC1- oder TSC2-Gen ausreichend für die Diagnosestellung. Eltern und Geschwister betroffener Patient*innen können genetisch untersucht werden.

Bei Verdacht auf tuberöse Sklerose werden in der Regel unterschiedliche Untersuchungen durchgeführt:

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• Die Haut wird untersucht.
• Blut und Urin werden analysiert.
• Der Blutdruck wird gemessen.
• Ein EKG wird geschrieben.
• Weitere Untersuchungen bei Spezialist*innen durchgeführt: Eine CT oder MRT des Gehirns lässt die typischen Veränderungen im Gehirn erkennen. Ultraschalluntersuchungen können Nierenzysten und -tumore aufzeigen und werden auch eingesetzt, um Herzerkrankungen aufzuspüren, die bei Neugeborenen und Kleinkindern mit tuberöser Sklerose häufig sind.

Therapie der Tuberösen Sklerose

Tuberöse Sklerose ist nicht heilbar. Behandlungsziele sind eine Verbesserung der Lebensqualität, Symptombekämpfung und Vermeidung von Komplikationen. Die Therapie ist symptomatisch.

Die Behandlung besteht aus verschiedenen Maßnahmen, damit das Kind so normal wie möglich heranwachsen und sich entwickeln kann. Je nach Ausmaß der Erkrankung sind bei Kindern unterschiedliche Behandlungen erforderlich. Einzelne Kinder benötigen zusätzliche Unterstützung, um Dinge zu lernen, die andere Kinder leicht lernen. Der Umfang der Behandlung hängt teilweise vom Ausmaß der Erkrankung und den betroffenen Organsystem ab. Im Allgemeinen sollten sich Patientinnen mindestens zu jährlichen Routinekontrollen bei Hausärztinnen und anderen Spezialistinnen (wie Neurologinnen) vorstellen.

• Medikamentöse Therapie: Viele Patient*innen mit tuberöser Sklerose benötigen Antiepileptika, um Anfällen vorzubeugen. Das Medikament Everolimus (EVE), kann bei therapieresistenten Epilepsien zu Erfolgen führen, wirkt aber immunsuppressiv und kann Nebenwirkungen haben. Seit einigen Jahren steht ein mTOR-Inhibitor (Everolimus) zur Verfügung. Zudem können andere Medikamente erforderlich sein, z. B. Herzmedikamente.
• Ketogene Diät: Eine fettreiche Ernährung, eine sog. ketogene Diät, kann sich bei Patient*innen mit häufigen epileptischen Anfällen positiv auswirken.
• Chirurgische Eingriffe: Darüber hinaus können die Tumore gelegentlich so groß werden, dass sie einen operativen Eingriff erfordern.
• Zahnmedizinische Versorgung: Regelmäßige zahnmedizinische Untersuchungen sind wichtig.

Prognose

Die Ausprägung der Symptome und Einschränkungen kann sehr unterschiedlich sein. Patient*innen mit Epilepsie, die vor dem 12. Lebensmonat auftritt, haben eine schlechtere Prognose hinsichtlich ihrer Beschwerden. Eine gute Anfallskontrolle scheint sich positiv auf geistige Entwicklungsprozesse auszuwirken. Die Tuberöse Sklerose kann mit schwersten geistigen und körperlichen Beeinträchtigungen einhergehen. In vielen Fällen sind aber auch nur einzelne Symptome der Erkrankung nachweisbar.

Bedeutung des Austauschs und der Unterstützung

„Das Leben vieler Betroffener wird geprägt von großer Unsicherheit, vielen Fragen, Veränderungen und dem Wunsch nach Antworten“, sagt Sandra Hoffmann von Tuberöse Sklerose Deutschland. Umso wichtiger sei der Austausch untereinander. Ziel des Wochenendes war daher, den Grundstein für ein aktives Kontaktnetzwerk zu legen, in dem „Betroffene dauerhaft vom Schwarmwissen profitieren können“, so Hoffmann. Für viele war das Treffen ein besonderes Angebot. Die Diagnose Tuberöse Sklerose wird meist schon im frühen Kindesalter gestellt.

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