Der Tuberöse-Sklerose-Komplex (TSC) ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die durch das Wachstum von nicht-krebsartigen Tumoren, sogenannten Hamartomen, gekennzeichnet ist. Diese Tumore können in verschiedenen Organen auftreten, am häufigsten jedoch in Gehirn, Herz, Haut, Nieren, Augen und Lungen. Die Diagnose und Überwachung von TSC erfordert eine multimodale Herangehensweise, wobei die Magnetresonanztomographie (MRT) des Schädels eine zentrale Rolle spielt.
Tuberöse Sklerose Komplex (TSC)
Der Tuberöse-Sklerose-Komplex (TSC) ist eine Phakomatose und zählt zu den Tumorprädispositionssyndromen. Sie wird durch Mutationen in den Genen TSC1 oder TSC2 verursacht. Diese Mutationen führen zu einer Störung der Zellfunktion und somit zur Bildung von Hamartomen.
Die Prävalenz von TSC liegt bei etwa 1 von 6.000 Geburten. In 65 % der Fälle handelt es sich um De-novo-Mutationen, was bedeutet, dass kein erhöhtes Wiederholungsrisiko besteht. Wenn jedoch ein Elternteil betroffen ist, liegt das Wiederholungsrisiko bei 50 %, da die Erkrankung autosomal-dominant vererbt wird.
Klinische Manifestationen
Die klinische Präsentation von TSC ist sehr variabel und kann von milden Symptomen bis hin zu schweren neurologischen Entwicklungsdefiziten reichen. Zu den häufigsten Symptomen gehören:
- Hautveränderungen: Angiofibrome im Gesicht (früher als Adenoma sebaceum bezeichnet), hypomelanotische Maculae (weiße Flecken), Chagrin-Leder-Flecken und subunguale Fibrome.
- Neurologische Symptome: Epilepsie (insbesondere infantile Spasmen, die in ein Lennox-Gastaut-Syndrom übergehen können), Entwicklungsverzögerungen, geistige Behinderung, Autismus und Verhaltensauffälligkeiten.
- Nierenbeteiligung: Angiomyolipome (AML) und Zysten.
- Herzmanifestationen: Rhabdomyome (insbesondere pränatal diagnostiziert).
- Augenveränderungen: Retina-Hamartome.
- Lungenbeteiligung: Lymphangioleiomyomatose (LAM).
Diagnosestellung
Die Diagnose von TSC basiert auf klinischen Kriterien und genetischen Tests. Die Diagnosekriterien sind hilfreich, aber aufgrund der unspezifischen klinischen Präsentation sind zusätzliche, unabhängige Diagnosekriterien erforderlich.
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Pränatale Diagnose:
Die pränatale Diagnose kann durch den Nachweis von Läsionen in Herz und Gehirn mittels Ultraschall gestellt werden. Multiple echogene Knoten im Herzen (Rhabdomyome, meist >20 Wochen) und Gehirn (kortikale Tuber und subependymale Knoten, meist >30 Wochen) sind typische Befunde. Ein fetales Schädel-MRT kann bei Verdacht auf weitere Hirnauffälligkeiten hilfreich sein.
Postnatale Diagnose:
Die postnatale Diagnose stützt sich auf die klinischen Kriterien und bildgebende Verfahren wie MRT und CT.
Die Rolle der MRT des Schädels bei TSC
Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Schädels ist ein wichtiges Instrument zur Diagnose und Überwachung von TSC. Durch die multimodale Anwendung von standardmäßigen und funktionellen MRT-Sequenzen können Art und Dignität sowie Größe und Morphe von Veränderungen im Rahmen der TSC sicher bestimmt werden. Häufige Befunde bei TSC im Zentralnervensystem (ZNS) sind:
- Kortikale/subkortikale Tubera: Dies sind charakteristische Läsionen, die als kortikale Verdickungen und kortikale Fehlbildungen erscheinen.
- Subependymale Noduli (SEN): Dies sind gutartige Knoten, die entlang der Wände der Hirnventrikel auftreten. Sie können in die Ventrikelhöhle hineinragen.
- Subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA): Dies sind langsam wachsende Tumoren, die aus SEN entstehen können. Sie können zu einer Vergrößerung der Ventrikel und zu neurologischen Symptomen führen.
MRT-Sequenzen und ihre Bedeutung
Verschiedene MRT-Sequenzen werden verwendet, um die verschiedenen Aspekte von TSC zu beurteilen:
- T1-gewichtete Bilder: Diese Sequenzen sind nützlich, um die allgemeine Anatomie des Gehirns darzustellen.
- T2-gewichtete Bilder: Diese Sequenzen sind empfindlich für Flüssigkeitsansammlungen und können helfen, Tubera und SEN zu identifizieren.
- FLAIR-Sequenzen (Fluid Attenuated Inversion Recovery): Diese Sequenzen sind besonders nützlich, um kortikale Tubera hervorzuheben, da sie die Flüssigkeitssignale unterdrücken.
- Kontrastmittelverstärkte Bilder: Diese Sequenzen können helfen, SEGA zu identifizieren, da sie eine Kontrastmittelaufnahme zeigen.
- Funktionelle MRT (fMRT): Diese Sequenzen können verwendet werden, um die Auswirkungen von TSC auf die Gehirnfunktion zu untersuchen.
Differentialdiagnose
Bei der Beurteilung von weißen Flecken im Gehirn mittels MRT ist eine umfassende Differentialdiagnose erforderlich. Die Liste der Differentialdiagnosen ist lang und reicht vom normalen Alterungsprozess bis hin zu seltenen Erkrankungen. Es ist wichtig, klinische Angaben wie Alter, Anamnese und neurologische Untersuchungsergebnisse zu berücksichtigen, um die Diagnose einzugrenzen.
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Bedeutung der Früherkennung und Behandlung
Die Früherkennung und Behandlung von TSC sind entscheidend, um Komplikationen zu vermeiden und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Regelmäßige MRT-Kontrollen des Schädels sind wichtig, um das Wachstum von SEGA zu überwachen und gegebenenfalls eine Behandlung einzuleiten.
Therapieansätze
Die Behandlung von TSC ist symptomatisch und zielt darauf ab, die verschiedenen Manifestationen der Erkrankung zu kontrollieren:
- Antiepileptische Medikamente: Zur Behandlung von Epilepsie.
- mTOR-Inhibitoren (z.B. Everolimus): Zur Verkleinerung von SEGA und Angiomyolipomen. Die Everolimustherapie kann dazu führen, dass AML kleiner werden und damit das Blutungsrisiko sinkt.
- Chirurgische Eingriffe: Zur Entfernung von großen SEGA oder Angiomyolipomen, die Symptome verursachen.
- Verhaltenstherapie und pädagogische Interventionen: Zur Unterstützung von Patienten mit Entwicklungsverzögerungen und Verhaltensauffälligkeiten.
Spezialisierte Zentren
Spezialisierte TSC-Zentren bieten eine umfassende interdisziplinäre Betreuung für Kinder und Erwachsene mit TSC. Diese Zentren arbeiten eng mit verschiedenen Fachrichtungen zusammen, um eine optimale Versorgung der Patienten zu gewährleisten. Das Tuberöse Sklerose (TSC)- Zentrum Saarland am Universitätsklinikum des Saarlandes (UKS) ist ein solches spezialisiertes Zentrum. Es bietet eine umfassende interdisziplinäre Betreuung für Kinder und Erwachsene. Zudem sind sie am TSC-Zentrum in der Forschung aktiv, um Diagnostik und medizinische Behandlung zu verbessern.
Subependymale Noduli (SEN) und Subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA)
Weitere Veränderungen im Gehirn, die bei Tuberöse Sklerose Complex abseits der Tubera und der Epilepsie auftreten und Beschwerden verursachen können, sind sogenannte subependymalen Noduli (SEN). Subependymale Noduli (SEN) sind gutartige Knoten, die entlang der Wände der Hirnventrikel auftreten und in die Ventrikelhöhle hineinragen können. Sie entstehen aus Zellen, die sich während der Entwicklung des Gehirns nicht richtig differenziert haben.
SEN sind in der Regel asymptomatisch und verursachen keine Beschwerden. In einigen Fällen können sie jedoch zu subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA) entarten. SEGAs sind langsam wachsende Tumoren, die aus SEN entstehen können. Sie können zu einer Vergrößerung der Ventrikel und zu neurologischen Symptomen führen.
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Überwachung und Behandlung von SEGA
Um Komplikationen zu verhindern, sollte deswegen mindestens bis zum 25. Lebensjahr und ggf. darüber hinaus eine regelmäßige kernspintomografische Kontrolle (MRT) erfolgen. Ist ein Eingreifen erforderlich, wird zur Verkleinerung des SEGAs heutzutage in der Regel eine medikamentöse Behandlung mit mTOR-Inhibitoren eingeleitet.
Weiße Flecken im Gehirn
Ein diffiziles Thema sind weiße Flecken im Gehirn. Während schon die Termini vielfältig sind, gestaltet sich die Differentialdiagnose noch umfangreicher. Es hilft jedoch Prävalenzen zu kennen und zu wissen, welche Mittel zur Diagnose einzelner Erkrankungen zur Verfügung stehen.
„Die Differentialdiagnose weißer Flecken im Gehirn ist schwierig. Schon die Begrifflichkeiten gehen sehr weit auseinander. So sprechen wir von Leukoaraiose oder Leukencephalopathie; zudem existieren Begriffe wie White Matter Lesions, White Matter Hyperintensities, White Matter Changes oder White Matter Disease“, klärt Gunther Fesl auf. Da sich die zugrunde liegenden Krankheitsbilder allerdings signifikant unterscheiden, muss der Radiologe seine Differentialdiagnose entsprechend präzise vornehmen.
„Allein anhand eines T2-gewichteten Bildes ist es meist unmöglich, eine präzise Diagnose zu stellen, wie schon das Beispielbild zeigt. Die Liste der Differentialdiagnosen ist lang. „Weiße Flecken reichen vom normalen Alterungsprozess eines Menschen bis hin zu sehr seltenen Krankheiten“, weiß Fesl aus seiner langjährigen Erfahrung zu berichten. Je älter man wird, desto mehr weiße Flecken lassen sich im Gehirn auffinden. „Die Übergänge vom normalen Altern bis hin zum Krankheitswert sind fließend“, erklärt Fesl. Aus diesem Grund ist es kritisch, die Grenze zur eigentlichen Erkrankung zu bestimmen.
„Lässt man physiologische Vorgänge wie den Alterungsprozess, Caps, Bands oder perivaskuläre Räume, die oftmals per Zufallsbefund diagnostiziert werden, einmal außen vor, so kann man es immer noch mit hypoxisch-ischämischen oder entzündlich/autoimmunen Vorgängen, bis hin zu toxischen, infektiösen, gar traumatischen Vorgängen im Hirn zu tun haben.
Fazekas Scores
„Während beginnend konfluierende Flecken oft noch dem Alterungsprozess von Mitte Sechzigjährigen zugeordnet werden können, erscheint ein rein konfluierendes Bild pathologisch “, so Fesl. Anhand des Fazekas Scores lassen sich Mikroangiopathien hervorragend klassifizieren. „Bei Mikroangiopathien gibt es eine Korrelation mit Demenzen, Depression, Schlaganfällen und sogar Tod. Das heißt, das relative Risiko eines dieser Erlebnisse zu erleiden, vergrößert sich mit der Zunahme weißer Flecken im Hirn. Alle diese Erscheinungsformen unterliegen jedoch einem fließenden Übergang.“
Die Ursachen üblicher Mikroangiopathien sind klar zu definieren. „Neben dem Alterungsprozess zählen Rauchen, Bluthochdruck, Diabetes Mellitus und einige andere vaskuläre Faktoren zu den Auslösern“, so Gunther Fesl. Darüber hinaus ist es ratsam, sich bestimmte Häufigkeiten von Erkrankungen anzuschauen, denn glücklicherweise lassen sich bestimmte Erkrankungen zumeist aufgrund ihrer Prävalenzrate bereits oft ausschließen.
„In den meisten Fällen hat es der Radiologe mit hypoxisch-ischämischen Erkrankungen zu tun, die genauer abzuklären sind. Bei den entzündlichen Erkrankungen ist die Multiple Sklerose mit einer Prävalenz von 100 zu 100.000 am häufigsten“, so Fesl.
Klinische Angaben sind signifikant
„Für den Radiologen werden T2-gewichtete Bilder zur Differentialdiagnose immer wichtiger, denn mit ihrer Hilfe lassen sich Mikroblutungen detektieren. Auch helfen kontrastverstärkte Bilder, Tumore, Metastasen und Entzündungsmuster leichter zu diagnostizieren. Für Erkrankungen wie die Multiple Sklerose sind die ergänzende MRT-Untersuchung des Rückenmarks und MRT-Kontrollen des Schädels zentrale Punkte des Erkenntnisgewinns“, verdeutlicht Fesl die Feinheiten der Differentialdiagnose. „Darüber hinaus muss man feststellen, dass wir Radiologen nichts ohne die notwendigen klinischen Angaben sind. Eine dreißigjährige Patientin wird mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht unter einer Mikroangiopathie leiden. Die Kommunikation mit den Zuweisern ist daher unglaublich wichtig. Wir sind auf die Anamnese, auf Ergebnisse der klinischen Untersuchung und Werte aus Blut und Liquor angewiesen, um eine adäquate Diagnose vornehmen zu können“, stellt Fesl die Signifikanz solcher Angaben dar.
„Ich bin der Überzeugung, dass Tools wie KI oder Big Data künftig sehr dabei helfen können, die Differentialdiagnose einfacher zu gestalten und zu beschleunigen. Mustererkennung, letztlich das, was der Radiologe mit seinen eigenen Augen in seiner täglich begrenzten Zeit vornehmen kann, lässt sich wesentlich einfacher mit Hilfe von Tools umsetzen, die der Radiologe als Grundlage für seine Diagnose nutzen kann“, freut sich Fesl auf die Zukunft. Aber auch das ist nichts ohne die Kommunikation mit den Zuweisern und ein umfassendes Hintergrundwissen über den Patienten. „Tools können nur ergänzen, nie ersetzen“, stellt Fesl klar.
Gefäßveränderungen bei TSC
Gefäßveränderungen treten bei Menschen mit TSC im Vergleich zu anderen typischen Krankheitsmanifestationen eher selten auf und sind meist ein Zufallsbefund. Es handelt sich um eine begrenzte Störung der Gewebedifferenzierung der mittleren Schicht der Gefäßwand. Sie bleiben meist lange symptomlos und verursachen zunächst keine Beschwerden. In den Arterien können sie jedoch an Größe zunehmen. Dadurch steigt das Risiko, dass umliegendes Gewebe geschädigt oder benachbarte Nerven und Blutgefäße komprimiert werden. Im Schädelbereich kann bereits ein kleines Aneurysma durch den Druck auf angrenzende Hirnareale neurologische Symptome verursachen.
Komplikationen und Diagnose
Eine Thrombose kann im Vordergrund stehen. Dabei verschließt ein Blutgerinnsel das Aneurysma, wobei Teile des Gerinnsels auch in andere Körperregionen gelangen können. Die am meisten gefürchtete Komplikation ist jedoch die Ruptur eines Aneurysmas, also das Zerreißen der Gefäßwand.
Abhängig von Lokalisation und Ausdehnung kommen verschiedene bildgebende Verfahren wie Sonografie, Angiografie, CT oder MRT in Frage. Neben Aneurysmen kann es bei TSC zudem zu Gefäßstenosen, einer krankhaften Verengung von Blutgefäßen, kommen. Diese treten vor allem in den die Bauchorgane versorgenden Schlagadern auf, seltener im Bereich der gehirnversorgenden Gefäße und der Herzkranzgefäße. Als Behandlungsoptionen stehen in beiden Fällen sowohl operative Methoden zur gefäßchirurgischen Korrektur sowie Katheterbehandlungen zur Verfügung.