Unimedizin Mainz: Neurostimulation bei Migräne – Innovative Therapieansätze

Die Universitätsmedizin Mainz forscht intensiv im Bereich der Neuromodulation, insbesondere im Hinblick auf Migräne und andere neurologische Erkrankungen. Ziel ist es, innovative Therapieansätze zu entwickeln und die Lebensqualität der Betroffenen nachhaltig zu verbessern.

Einleitung

Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, von der etwa jeder zehnte Mensch in Deutschland betroffen ist. Die Erkrankung kann in jedem Alter auftreten, beginnt aber meist in der Kindheit oder Jugend. Frauen sind deutlich häufiger betroffen als Männer. Die Migränetherapie ist dreistufig und umfasst Allgemeinmaßnahmen, die Therapie der Migräneattacke und die Migräneprophylaxe. Die Universitätsmedizin Mainz setzt auf innovative Verfahren wie die Neurostimulation, um neue Wege in der Behandlung von Migräne zu gehen.

Migräne: Eine Volkskrankheit

Migräne ist mehr als nur ein einfacher Kopfschmerz. Sie ist eine neurologische Erkrankung, die mit einer Vielzahl von Symptomen einhergehen kann. Eine einzelne Migräneattacke lässt sich in verschiedene Phasen unterteilen:

• Prodromalphase: Müdigkeit, Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit gegenüber Licht, Lärm und Geräuschen.
• Auraphase (optional): Visuelle Störungen wie Lichtblitze oder Zickzacklinien, Sprachprobleme, Sensibilitätsstörungen oder Lähmungen.
• Kopfschmerzphase: Pochenende, meist einseitige Kopfschmerzen, die sich bei körperlicher Aktivität verstärken. Begleitende Symptome sind Licht- und Lärmscheu, Übelkeit und Erbrechen.
• Besserungsphase: Abklingen der Schmerzen und Erholung.

Während der Kopfschmerzphase ziehen sich viele Patienten in einen abgedunkelten und ruhigen Raum zurück.

Konventionelle Therapieansätze bei Migräne

Die Migränetherapie umfasst verschiedene Ansätze:

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1. Allgemeinmaßnahmen: Vermeidung von Triggern wie Alkohol (insbesondere Rotwein) und Stress. Regelmäßiger Ausdauersport kann die Häufigkeit von Migräneattacken reduzieren.
2. Therapie der Migräneattacke: Einsatz von Analgetika und Triptanen.
3. Migräneprophylaxe: Medikamentöse Prophylaxe bei häufigen oder besonders schweren Attacken, die das Alltagsleben beeinträchtigen.

Da es keine Schmerztherapie „von der Stange“ gibt, sollen hier nur ganz kurze Ratschläge aufgeführt werden:Man weiß, dass Alkohol und Rauchen Migränekopfschmerzen auslösen kann, insbesondere Rotwein ist für viele Migränepatienten schwer zu vertragen. Auch Stress wirkt Migräne auslösend. Diesen Auslösern sollte der Lebensstil angepasst werden. Es ist außerdem in mehreren Studien gezeigt worden, dass Ausdauersport die Häufigkeit von Migräneattacken reduzieren kann.In der Migräneattacke selbst kommen Analgetika und die sogenannten Triptane zum Einsatz.Eine Migräneprophylaxe medikamentöser Natur empfiehlt sich bei mehr als 3 bis 4 Migräneattacken pro Monat, bzw. bei besonders heftigen Migräneattacken die auch weitere, vor allem berufliche und soziale Konsequenzen nach sich ziehen.

Neurostimulation als innovative Behandlungsoption

Die Universitätsmedizin Mainz setzt auf die Neurostimulation als vielversprechenden Therapieansatz bei Migräne. Bei der nicht-invasiven Hirnstimulation wird das zentrale Nervensystem über Magnet- oder elektrische Felder von außen beeinflusst. Ziel ist es, die Hirnaktivität gezielt zu modulieren und so die Migränesymptome zu reduzieren.

Formen der Neurostimulation

Das Zentrum bietet alle etablierten Methoden der nicht-invasiven Hirnstimulation, u.a. transkranielle magnetische und elektrische Stimulation (TMS/TES, u.a. tDCS, tACS, tRNS), sowie periphere elektrische Stimulation (u.a. transkutane Vagusnervstimulation, tVNS, transkutane Elektrostimulation, TENS).

• Transkranielle Magnetstimulation (TMS): Hierbei werden Magnetfelder eingesetzt, um die Aktivität bestimmter Hirnareale zu beeinflussen.
• Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS): Bei dieser Methode wird ein schwacher elektrischer Strom über Elektroden auf der Kopfhaut appliziert, um die Erregbarkeit von Nervenzellen zu modulieren.
• Transkutane Vagusnervstimulation (tVNS): Der Vagusnerv wird über die Haut elektrisch stimuliert, was sich positiv auf verschiedene Hirnfunktionen auswirken kann.
• Neurofeedback: Durch ein entsprechendes Training werden Patienten befähigt, bestimmte Muster elektrischer oder metabolischer Hirnaktivität selbst zu generieren.

Closed-Loop Stimulation

Mit Hilfe bildgebende Verfahren, die elektrophysiologische und metabolische Hirnaktivität in Echtzeit darstellen, sollen Hirnstimulationsverfahren gezielt an den jeweiligen Hirnzustand angepasst werden (Thut et al., 2017). Eine solche closed-loop Stimulation (Zrenner et al., 2016) ermöglicht eine effektivere und nebenwirkungsärmere Beeinflussung krankheitsspezifischer Hirnaktivität. Die closed-loop Stimulation ist aktuell sowohl mit repetitiver TMS (rTMS) als auch mit TES möglich. Im Rahmen multizentrischer Studien (Partner-Zentren: Universitätsklinikum Tübingen und Mainz) untersuchen wir diese Verfahren aktuell in ihrer klinischen Wirksamkeit bei Depressionen.

Ein vielversprechender Ansatz ist die sogenannte "Closed-Loop Stimulation". Hierbei werden bildgebende Verfahren eingesetzt, um die Hirnaktivität in Echtzeit darzustellen und die Stimulationsparameter entsprechend anzupassen. Ziel ist es, eine effektivere und nebenwirkungsärmere Beeinflussung krankheitsspezifischer Hirnaktivität zu erreichen.

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Forschungsschwerpunkte in Mainz

Die Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universitätsmedizin Mainz konzentriert sich auf die Erforschung der Auswirkungen der Neuromodulation auf die Hirnnetzwerke. Ein besonderer Fokus liegt auf der Tiefen Hirnstimulation (THS) bei Morbus Parkinson und den damit einhergehenden Auswirkungen auf die Motorik.

Die WissenschaftlerInnen um Prof. Sergiu Groppa untersuchten in ihrer Arbeit die Auswirkungen der Neuromodulation und vor allem der THS auf das Gehirn und auf dessen Netzwerke. Die Arbeit zeigt eine bisher unbekannte Synchronisation zwischen der Stimulationsfrequenz der THS und der Aktivität bestimmter Gehirnregionen innerhalb des anvisierten Kortiko-Basalganglien-Netzwerks. Dies konnte mithilfe hochauflösender EEG-Aufzeichnungen in Verbindung mit Algorithmen zur Rekonstruktion der Gehirnaktivität und Analysen der frequenzabhängigen Kopplung nachgewiesen werden. Dabei spielt die Modulation zweier Frequenzbereiche, der Gamma- und Beta-Aktivität, eine entscheidende Rolle - diese sind auch für die Ausübung motorischer Fertigkeiten entscheidend. Zum einen wird die pathologische Beta-Aktivität unterdrückt und zum anderen die für die physiologische Funktionsweise im motorischen System notwendige Gamma-Aktivität gefördert. Die Kopplung zwischen eben diesen beiden Frequenzen ist, wie die Arbeit zeigt, auch eng mit dem Schweregrad der motorischen Symptome verbunden, und ihre Modulation tritt ausschließlich bei spezifischen Stimulationsfrequenzen auf, die im klinischen Alltag angewandt werden. Für die klinische Umsetzung erweist sich die Erkenntnis, dass mithilfe nicht invasiver Verfahren behandlungsbezogene Anpassungen der Stimulationsparameter erfolgen können - und das auch noch Monate nach der THS. Muthuraman M et al. Cross-frequency coupling between gamma oscillations and deep brain stimulation frequency in Parkinson’s disease.

Tiefe Hirnstimulation (THS)

Eine etablierte Behandlungsform des Morbus Parkinson ist die Tiefe Hirnstimulation (THS), bei der Elektroden in den Nucleus subthalamicus implantiert werden. Die Wirkweise der damit einhergehenden klinischen Verbesserung, vor allem der Motorik, ist allerdings in bestimmten Aspekten noch unbekannt. Daher besteht der Fokus einer Arbeitsgruppe der Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universitätsmedizin Mainz darin, die Auswirkungen der Neuromodulation auf die Hirnnetzwerke zu untersuchen.

Die THS ist ein invasiver Eingriff, bei dem Elektroden in tiefe Hirnstrukturen implantiert werden. Sie wird hauptsächlich bei Bewegungsstörungen wie Morbus Parkinson eingesetzt, kann aber auch bei anderen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen in Betracht gezogen werden. Die Mainzer Forscher untersuchen, wie sich die THS auf die Hirnnetzwerke auswirkt und wie die Stimulationsparameter optimiert werden können, um die bestmögliche Wirkung zu erzielen.

Modulation von Hirnaktivität

Die Mainzer Forscher haben herausgefunden, dass die THS die Aktivität bestimmter Hirnregionen synchronisiert und die Kopplung zwischen verschiedenen Frequenzbereichen (Gamma- und Beta-Aktivität) beeinflusst. Diese Modulation der Hirnaktivität ist eng mit der Verbesserung der motorischen Symptome bei Parkinson-Patienten verbunden. Die Erkenntnisse könnten dazu beitragen, die THS gezielter einzusetzen und die Therapie individuell anzupassen.

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Translationale Forschung in Mainz

Das Zentrum für Translation und Neurotechnologie der Universitätsmedizin Mainz hat sich zum Ziel gesetzt, neueste Forschungserkenntnisse und Methoden in wirkungsvolle und nebenwirkungsarme Behandlungsansätze zu übertragen. Dabei ist der Patientenversorgung ein klinischer und präklinischer Forschungsbereich vorangeschaltet, so dass das Zentrum eine Plattform für klinische Translation bildet. Translation bedeutet, dass neueste Forschungserkenntnisse und Methoden in wirkungsvolle und nebenwirkungsarme Behandlungsansätze übertragen werden.

Dreistufiges Verfahren zur Normalisierung gestörter Hirnfunktionen

Mit Hilfe eines dreistufigen Verfahren sollen strukturelle und funktionelle neuroplastische Prozesse angestoßen werden, die zu einer Normalisierung gestörter Hirnfunktionen und somit Verringerung krankheitsspezifischer Symptome führen: Mittels einer open-loop Stimulation werden Stimulationsparameter identifiziert, die zu einer zuverlässigen Veränderung von Hirnfunktionen (Aufmerksamkeitsleistung, Emotionskontrolle, Gedächtnis) führen. In einem zweiten Schritt werden die physiologischen Korrelate dieser veränderten Hirnfunktionen auf individueller Ebene charakterisiert (Witkowski et al., 2016; Soekadar et al., 2013; Soekadar et al., 2016; Haslacher, 2020). In einem dritten und letzten Schritt erlernen die Probanden diese physiologischen Korrelate mittels Neurofeedback gezielt zu regulieren (Ruiz et al., 2013; Ruddy et al., 2018; Liew et al., 2016) während eine adaptive brain-state informed (d.h. vom jeweiligen Hirnzustand abhängige) Stimulation sie dabei unterstützt.

Im Rahmen eines dreistufigen Verfahrens sollen strukturelle und funktionelle neuroplastische Prozesse angestoßen werden, die zu einer Normalisierung gestörter Hirnfunktionen und somit Verringerung krankheitsspezifischer Symptome führen:

1. Open-Loop Stimulation: Identifizierung von Stimulationsparametern, die zu einer zuverlässigen Veränderung von Hirnfunktionen (Aufmerksamkeitsleistung, Emotionskontrolle, Gedächtnis) führen.
2. Charakterisierung physiologischer Korrelate: Individuelle Charakterisierung der physiologischen Korrelate der veränderten Hirnfunktionen.
3. Neurofeedback und adaptive Stimulation: Erlernen der gezielten Regulation dieser physiologischen Korrelate mittels Neurofeedback, unterstützt durch eine adaptive, hirnzustandsabhängige Stimulation.

Kooperationen

In Kooperation mit der Sektion für Bewegungsstörungen und Neuromodulation der Klinik für Experimentelle Neurologie (Prof. Dr. A. Kühn / Prof. Dr. M. Endres), dem Image Guidance Lab der Klinik für Neurochirurgie (PD Dr. T. Picht / Prof. Vajkoczy) sowie der Clinical Research Unit des Berlin Institute of Health (BIH) (Dr. S. Ärztliche und wissenschaftliche Leitung / Koordination Prof. Dr. med. Surjo R. Soekadar (Leiter des Forschungsbereichs Translation und Neurotechnologie) Prof. Dr. med. Es bestehen nationale und internationale Kooperationen mitProf. Dr. med. Michael Nitsche (Leibniz Institut für Arbeitsforschung, Dortmund) Prof. Dr. med. Ulf Ziemann (Universitätsklinik Tübingen, Abt. für vaskuläre Neurologie) Dr. med. Christoph Zrenner (Universitätsklinik Tübingen, Klinik für Psychiatrie Prof. Dr. Til Ole Bergmann (Universität Mainz, Deutsches Resilienz Zentrum) Dr. med. Florian Müller-Dahlhaus (Universitätsklinik Mainz) Leonardo G. Cohen, MD (Human Cortical Physiology and Neurorehabilitation Section, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS, Maryland, USA) Hagai Bergmann, MD (Hebrew University of Tel Aviv, Israel) William T.

Das Zentrum arbeitet eng mit anderen Kliniken und Forschungseinrichtungen zusammen, um die Entwicklung und Anwendung neuer Therapieverfahren voranzutreiben. Zu den Kooperationspartnern gehören unter anderem:

• Sektion für Bewegungsstörungen und Neuromodulation der Klinik für Experimentelle Neurologie
• Image Guidance Lab der Klinik für Neurochirurgie
• Clinical Research Unit des Berlin Institute of Health (BIH)
• Leibniz Institut für Arbeitsforschung, Dortmund
• Universitätsklinik Tübingen, Abt. für vaskuläre Neurologie
• Deutsches Resilienz Zentrum

Ionenkanäle und neurologische Erkrankungen

Die Grundvoraussetzung für Denken und Bewegung ist die elektrische Erregbarkeit von Nerven- und Muskelzellen. Fehlfunktionen dieser Erregbarkeit können zu Migräne, Epilepsien, Verkrampfungen oder Lähmungen der Muskulatur sowie Koordinations- und Bewegungsstörungen führen. Verantwortlich dafür sind Genmutationen in kleinsten Teilen der Zelle, den sogenannten Membran-Ionenkanälen. Durch Erforschung dieser Kanäle stehen immer mehr vielversprechende Therapiemöglichkeiten dieser Erkrankungen zur Verfügung, sagen Experten auf der Online-Pressekonferenz zur 64. Die Pressekonferenz findet am Mittwoch, den 11. November 2020 um 13.00 Uhr statt. Ionenkanäle sitzen in der Zellmembran und lassen bestimmte Ionen wie Natrium, Kalium, Kalzium oder Chlorid durch. Sie bilden dadurch die Grundlage für die Erregbarkeit von Nerven- und Muskelzellen und somit für die Weiterleitung von Informationen im Körper. „Diese physiologischen Vorgänge sind eine Grundvoraussetzung für unser Denken und Handeln, für die Steuerung von Bewegungen und Koordination, aber auch für die Weiterleitung von unangenehmen Reizen wie etwa Schmerzen“, erklärt Professor Dr. med. Holger Lerche, Ärztlicher Direktor der Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt Epileptologie, Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, Universitätsklinikum in Tübingen. Fehlfunktionen der Ionenkanäle können unterschiedliche Störungen hervorrufen: Sie können beispielsweise Migräneattacken mit schweren Funktionsstörungen bis hin zu einer halbseitigen Lähmung auslösen. Zu den typischen Erkrankungen infolge von Kanalstörungen zählen aber auch verschiedene Typen von epileptischen Anfällen sowie Koordinationsstörungen, die das Laufen behindern und zu unwillkürlichen Bewegungen führen. Die Erforschung der Ionenkanäle liefert Medizinern immer genauere Kenntnis der unterschiedlichen Fehlfunktionen. Es sei zum Beispiel entscheidend, ob eine Genveränderung eine Über- oder Unterfunktion des Kanals hervorruft, so Lerche. „Mit unserer Erforschung der Ionenkanäle entdecken wir immer mehr neue Krankheitsmechanismen und Therapiemöglichkeiten mit zum Teil bereits vorhandenen und zugelassenen Medikamenten“, so Lerche. Auf der der Online-Pressekonferenz wird er Patientenbeispiele vorstellen, bei denen durch einen Ausgleich des Ionen-Ungleichgewichts Patienten mit Muskelerkrankungen nach Jahren im Rollstuhl wieder laufen können. Auf diese Weise sei es auch gelungen, Patienten mit schweren Entwicklungsstörungen und epileptischen Anfällen, die mit herkömmlichen Medikamenten nicht therapiert werden konnten, zu behandeln.

Ein weiterer wichtiger Forschungsbereich ist die Erforschung der Ionenkanäle. Ionenkanäle sind Proteine in der Zellmembran, die für die elektrische Erregbarkeit von Nerven- und Muskelzellen verantwortlich sind. Fehlfunktionen dieser Kanäle können zu verschiedenen neurologischen Erkrankungen führen, darunter Migräne, Epilepsie und Bewegungsstörungen. Die Erforschung der Ionenkanäle liefert wichtige Erkenntnisse über die Krankheitsmechanismen und ermöglicht die Entwicklung neuer Therapieansätze.

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