Acetylcholin, der erste entdeckte Neurotransmitter, spielt eine zentrale Rolle im Nervensystem. Seine vielfältigen Funktionen reichen von der Muskelkontraktion bis zur Signalübertragung im Gehirn. Die nikotinergen Acetylcholinrezeptoren, eine spezielle Art von Rezeptoren, die auf diesen Botenstoff reagieren, sind von besonderem Interesse.
Acetylcholin: Ein vielseitiger Neurotransmitter
Acetylcholin (ACh) ist ein biogenes Amin, das aus Cholin und Acetyl-CoA durch das Enzym Cholinacetyltransferase hergestellt wird. Es wird in Vesikeln in den Axonendigungen gespeichert und bei Bedarf in den synaptischen Spalt freigesetzt. Dort interagiert es mit verschiedenen Rezeptoren, bevor es durch das Enzym Acetylcholinesterase in Cholin und Essigsäure gespalten wird. Das freigesetzte Cholin kann von den Neuronen wieder aufgenommen und wiederverwertet werden.
Acetylcholin kommt sowohl im zentralen Nervensystem (ZNS) als auch im peripheren Nervensystem (PNS) vor. Im ZNS spielt es eine Rolle bei kognitiven Funktionen wie Gedächtnis und Lernen, Schlaf und motorischer Kontrolle. Im PNS ist es essenziell für die Signalübertragung im vegetativen Nervensystem und für die Übertragung von Nervenimpulsen von Neuronen auf Muskeln.
Die Entdeckung des Acetylcholins
Die Entdeckung des Acetylcholins vor mehr als 100 Jahren war bahnbrechend. Sie wies erstmals nach, dass es Neurotransmitter überhaupt gibt. Bis dahin war die Signalübertragung zwischen Nervenzellen eher als elektrischer Prozess vermutet worden. Heute wissen wir, dass Acetylcholin sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem vorkommt und vielfältige Funktionen erfüllt.
Acetylcholin im Nervensystem
Im vegetativen Nervensystem ist Acetylcholin von essenzieller Bedeutung. Der Parasympathikus nutzt Acetylcholin sowohl für die Signalübertragung vom präganglionären auf das postganglionäre Neuron als auch von dort auf das Zielorgan. Der Sympathikus verwendet Acetylcholin nur für die Signalübertragung vom präganglionären auf das postganglionäre Neuron. Zudem ist Acetylcholin der Neurotransmitter, der von Motorneuronen genutzt wird, um Muskeln zur Kontraktion zu bewegen.
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Acetylcholinrezeptoren: Nikotinisch und Muskarinisch
Acetylcholin kann an zwei verschiedene Typen von Rezeptoren binden: nikotinische und muskarinische Acetylcholinrezeptoren.
Nikotinerge Acetylcholinrezeptoren: Struktur und Funktion
Nikotinerge Acetylcholinrezeptoren, auch Nikotinrezeptoren genannt, sind ionotrope Rezeptoren. Das bedeutet, sie sind Ionenkanäle, die sich bei Bindung von Acetylcholin öffnen. Neben Acetylcholin kann auch Nikotin an diese Rezeptoren binden und sie aktivieren, was ihnen ihren Namen gab.
Vorkommen und Subtypen
Nikotinische Acetylcholinrezeptoren finden sich in verschiedenen Bereichen des Gehirns, im autonomen Nervensystem und an den motorischen Endplatten der quergestreiften Muskulatur. Sie bestehen aus fünf Untereinheiten, von denen es zahlreiche Subtypen gibt, die in unterschiedlichen Kombinationen in verschiedenen Nerven- bzw. Muskelzellen vorkommen.
Wirkungsweise
Wenn Acetylcholin an einen nikotinischen Rezeptor bindet, öffnet sich der Ionenkanal. Positiv geladene Natrium-, Kalium- und Calcium-Ionen können passieren, was zu einer Depolarisation und Erregung der Zelle führt.
Nikotin und seine Wirkung auf die Rezeptoren
Das Nervengift Nikotin im Tabakrauch macht stark süchtig, weil es an bestimmte Nervenzellrezeptoren andockt und diese dauerhaft aktiviert. Nikotin bindet an und aktiviert sogenannte nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren. Diese befinden sich unter anderem auf der motorischen Endplatte und im vegetativen Nervensystem. Nikotin führt zur Freisetzung unterschiedlicher Botenstoffe. Dadurch wirkt es in geringen Dosen anregend. Da Nikotin auch Dopamin im Belohnungssystem freisetzt, macht es abhängig. Die Suchtwirkung wird nur von Kokain und Heroin übertroffen. Nikotin greift auch in den Zucker- und Fettstoffwechsel ein.
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Muskarinerge Acetylcholinrezeptoren: Ein Überblick
Muskarinerge Acetylcholinrezeptoren, auch Muskarinrezeptoren genannt, sind metabotrope Rezeptoren. Sie aktivieren über G-Proteine Signaltransduktionskaskaden mit Second Messengern. Auch hier gibt es verschiedene Typen, die in unterschiedlichen Geweben vorkommen und als M1 bis M5 bezeichnet werden.
M1-Acetylcholin-Rezeptoren finden sich vor allem im Gehirn und sind an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligt. Außerdem sind sie für die Interaktion mit dem dopaminergen System wichtig. Außerhalb des Gehirns kommen M1-Acetylcholin-Rezeptoren zum Beispiel auf Drüsenzellen vor. M2-Acetylcholin-Rezeptoren finden sich auf bestimmten Herzzellen und werden vom autonomen Nervensystem angesteuert, um die Herzfrequenz zu verlangsamen. M3-Acetylcholin-Rezeptoren sind unter anderem in der glatten Muskulatur zahlreicher Organe lokalisiert, darunter Gastrointestinaltrakt, Atemwege und Harntrakt. Die Bindung von Acetylcholin führt dort zur Kontraktion der Muskulatur. Die Aktivierung von M3-Rezeptoren auf Blutgefäßen führt zu einer Erweiterung der Gefäße.
Pharmakologische Bedeutung: Cholinergika und Anticholinergika
Zahlreiche Medikamente entfalten ihre Wirkung, indem sie die Wirkung von Acetylcholin verstärken (Cholinergika) oder hemmen (Anticholinergika).
Cholinergika
Cholinergika wirken entweder direkt als Agonisten an den Acetylcholinrezeptoren oder sie erhöhen die Menge des Acetylcholins, indem sie die Acetylcholinesterase und damit seinen Abbau inhibieren. Sie werden auch als Parasympathomimetika bezeichnet. Betanechol und Pilocarpin wirken direkt am Rezeptor und aktivieren ihn. Sie werden beispielsweise beim Glaukom oder bei einer Blasenatonie eingesetzt. Donepezil, Neostigmin und Pyridostigmin sind Beispiele für reversible Cholinesterase-Hemmer. Donepezil ist zentral wirksam und kann bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz verschrieben werden. Neostigmin und Pyridostigmin wirken in der Peripherie und kommen bei der Myasthenia gravis sowie bei Blasen- bzw. Darmatonien zum Einsatz. Neostigmin wird auch als Antidot bei Acetylcholin-Rezeptor-Antagonisten wie Curare verwendet.
Anticholinergika
Anticholinergika hemmen die Wirkung von Acetylcholin an den Muskarinrezeptoren und werden auch als Parasympatholytika bezeichnet. Sie führen zu einer Hemmung des Parasympathikus und damit zu einer Relaxation der glatten Muskulatur im Gastrointestinaltrakt und in der Blase sowie zu einer Bronchodilatation. Sie werden insbesondere zur Behandlung der überaktiven Blase, des Reizdarmsyndroms sowie von Asthma und der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung eingesetzt.
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Cholinerges und Anticholinerges Syndrom
Unter einem cholinergen Syndrom versteht man eine Kombination von Symptomen, die durch eine übermäßige Stimulation des Parasympathikus ausgelöst werden, unter einem anticholinergen Syndrom das Gegenteil. Häufige Ursache ist eine Überdosierung von cholinerg bzw. anticholinerg wirkenden Medikamenten. Auch verschiedene natürliche Gifte und chemische Kampfstoffe können diese Syndrome auslösen.
Acetylcholin und Erkrankungen
Veränderungen im cholinergen System können schwere Folgen haben und mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung stehen.
Alzheimer-Krankheit
Bei der Alzheimer-Krankheit liegt ein Mangel an Acetylcholin vor. Als Therapieansatz wird versucht, mit Acetylcholinesterasehemmern gegenzusteuern, um die Konzentration des Neurotransmitters im synaptischen Spalt zu erhöhen.
Myasthenia Gravis
Bei der Autoimmunkrankheit Myasthenia gravis ist die Wirksamkeit von Acetylcholin reduziert, da Antikörper die Cholinozeptoren der Muskelzellen zerstören.
Vergiftungen
Acetylcholinesterasehemmer können auch großen Schaden anrichten, indem sie die Acetylcholinesterase irreversibel hemmen. Beispiele für solche Substanzen sind verschiedene chemische Kampfstoffe sowie das Insektizid Parathion. Durch sie kann das Acetylcholin nicht mehr unwirksam gemacht werden, sodass es zu einer oft tödlich Überstimulierung kommt. Auch Vergiftungen mit Atropin werden Acetylcholinesterasehemmer eingesetzt.
Die Rolle der Rezeptoren bei der Signalübertragung
Rezeptormoleküle, die aus der Zellmembran der Empfängerzelle ragen, spielen eine herausragende Rolle bei der Umwandlung der chemischen Botschaft in ein elektrisches Signal. Sie gehören zu einer bedeutenden Überfamilie: den sogenannten neurotransmitter-kontrollierten Ionenkanälen.
Die Entdeckung der Rezeptoren
John Newport Langley vermutete bereits 1906, dass Körpergewebe Rezeptoren für Arzneimittel, Drogen und Gifte enthält. Er untersuchte die Angriffsweise des Pfeilgiftes Curare und folgerte, dass das Gift direkt auf das Muskelgewebe wirkt und dieses auf der Oberfläche "eine besonders erregbare Komponente" tragen muss, eine "rezeptive (empfängliche) Substanz".
Die Aufklärung der Rezeptorstruktur
Die Aufklärung der Rezeptorstruktur war ein wichtiger Schritt zum Verständnis ihrer Funktionsweise.
Isolierung und Analyse des Acetylcholin-Rezeptors
In den 1970er Jahren gelang es, den Acetylcholin-Rezeptor aus dem elektrischen Organ des Zitteraals zu isolieren und zu analysieren. Dabei wurde festgestellt, dass der Rezeptor ein Protein ist und aus fünf Untereinheiten besteht: zwei Alpha-Ketten mit identischer Masse und je einer Beta-, Gamma- und Delta-Kette von unterschiedlichem Molekulargewicht.
Die Funktion der Untereinheiten
Die Alpha-Untereinheiten sind primär für die Erkennung von Acetylcholin zuständig. Der Ionenkanal öffnet sich nur, wenn die Bindungsstelle beider Alpha-Ketten besetzt ist. Jede der Untereinheiten enthält einen langen hydrophilen Abschnitt am Aminoende sowie vier getrennte hydrophobe Segmente.
Genetische Analysen und die Vielfalt der Rezeptoren
Genetische Analysen haben gezeigt, dass die für die Untereinheiten codierenden Gene ursprünglich auf ein- und dasselbe Erbmolekül zurückgehen, das sich später zweimal verdoppelt haben muss. Die sich immer noch sehr ähnlichen Genprodukte arrangieren sich heute symmetrisch um eine zentrale Achse, eben den Ionenkanal. Durch das Auftreten verschiedener Untereinheiten, die jeweils einen Rezeptor-Komplex bilden können, entsteht eine Vielzahl von verschiedenen Rezeptor-Isoformen, die sich durch eine unterschiedliche Zusammensetzung der Untereinheiten auszeichnen und unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften besitzen.
Nikotinrezeptoren im Gehirn: Modulatoren der Nervenzellaktivität
Nikotinrezeptoren im Gehirn wirken als Modulatoren der Nervenzellaktivität und sind nicht nur "willenslose" Übergangsschalter neuronaler Regelkreise. Sie können die synaptische Aktivität anderer Nervenenden modulieren und die Freisetzung verschiedener Neurotransmitter beeinflussen.
Die Rolle der Alpha-Untereinheiten
Die unterschiedlichen Alpha-Untereinheiten der Nikotinrezeptoren tragen zur Vielfalt der Rezeptoren bei und beeinflussen ihre pharmakologischen Eigenschaften.
Nikotinrezeptoren und neurologische Erkrankungen
Es gibt Hinweise darauf, dass Veränderungen in der Expression und Funktion von Nikotinrezeptoren im Gehirn eine Rolle bei neurologischen Erkrankungen wie Schizophrenie und Epilepsie spielen könnten.
Nikotinrezeptoren und Demenz
Präsynaptische Nikotinrezeptoren im Gehirn können die Freisetzung von Acetylcholin und Glutamat modulieren und damit Demenzerkrankungen beeinflussen.
Nikotin und die Alzheimer-Krankheit
Studien haben gezeigt, dass bei Alzheimer-Patienten die Anzahl der zentralnervösen Nikotinrezeptoren verringert ist. Nikotin kann die Aufmerksamkeit steigern und den Glucosestoffwechsel im Gehirn verbessern, was möglicherweise zu einer Verbesserung der kognitiven Leistung bei Alzheimer-Patienten beitragen kann.
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