Das menschliche Gehirn ist ein komplexes Organ, das aus verschiedenen Zelltypen besteht, die zusammenarbeiten, um kognitive Prozesse wie Denken, Planen und Problemlösen zu ermöglichen. Im Laufe des Lebens unterliegen diese Zellen Alterungsprozessen, die sich auf ihre Funktion und Lebensdauer auswirken. Dieser Artikel beleuchtet die Lebensdauer von Neuronen, die Veränderungen in der Genaktivität während des Alterns und die Rolle von RNA bei der Aufrechterhaltung der Zellfunktionen.
Veränderungen der Genaktivität in alternden Gehirnzellen
Forschende vom Max-Planck-Institut für Psychiatrie haben herausgefunden, dass sich die Aktivität von Genen in verschiedenen Zelltypen des Gehirns im Laufe des Alterns verändert. Sie untersuchten Gewebeproben aus 90 Gehirnen von Menschen im Alter zwischen 25 und 85 Jahren und konzentrierten sich dabei auf Zellen aus dem präfrontalen Kortex.
Die Studie ergab, dass sich die Genaktivität in allen Zelltypen im Laufe des Alterns verändert, aber nicht unbedingt in den gleichen Genen. Insbesondere verändert sich die Aktivität von Genen, die wichtig für die synaptische Übertragung (die Kommunikation zwischen Neuronen) sind, sowie von Genen, die an der mRNA-Prozessierung (der Herstellung von Proteinen) beteiligt sind.
Vergleich mit der Alzheimer-Erkrankung
Da das Alter der größte Risikofaktor für neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Demenz ist, verglichen die Forschenden die altersbedingten Veränderungen in der Genexpression mit Veränderungen bei der Alzheimer-Erkrankung. Sie fanden weitreichende Überlappungen in bestimmten Zelltypen, was darauf hindeutet, dass kontinuierliche, nicht-krankhafte Veränderungen ab einem gewissen Zeitpunkt eine Schwelle überschreiten und ins Pathologische umschlagen könnten. Ein bestimmter Zelltyp von hemmenden Neuronen scheint sowohl durch Altern als auch bei der Alzheimer-Demenz besonders stark betroffen zu sein.
Einfluss psychiatrischer Erkrankungen auf die biologische Alterung
Ein Vergleich von Gewebeproben von Menschen mit und ohne psychiatrische Erkrankung zeigte Unterschiede in der biologischen Alterung. Das Genexpressions-Alter von Menschen mit psychiatrischer Erkrankung war beschleunigt, was darauf hindeutet, dass sich die Aktivität mancher Gene nicht nur im Alter verändert, sondern auch durch psychiatrische Erkrankungen beeinflusst wird.
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Langlebige RNA in Nervenzellen
Martin Hetzer, Molekularbiologe und Präsident des Institute of Science and Technology Austria (ISTA), und seine Kollegen haben RNA gefunden, die üblicherweise als kurzlebig gilt, in Nervenzellen von Mäusen jedoch über deren gesamte Lebensdauer hinweg fortbesteht. Diese Entdeckung liefert neue Einblicke in die Mechanismen, die die Lebensdauer von Neuronen beeinflussen.
Die Nervenzellen im menschlichen Gehirn können so alt sein wie der Organismus selbst und müssen ein Leben lang funktionieren. Dies hat Konsequenzen für das Altern des Gehirns und birgt Risikofaktoren für Erkrankungen wie Alzheimer. Um solche krankhaften Veränderungen zu verstehen, ergründen Forscherteams die Funktionsweise und Selbsterhaltung der Nervenzellen im Laufe der Zeit.
Die Rolle von RNA für die Genomstabilität
Die neue Studie von Hetzer und Kollegen zeigt zum ersten Mal bei Säugetieren, dass RNA das ganze Leben hindurch bestehen bleiben kann. Die Wissenschaftler identifizierten spezifische RNAs mit genomschützenden Funktionen in den Nervenzellen von Mäusen, die zwei Jahre, also ein ganzes Mäuseleben lang, nicht abgebaut werden.
Im Gegensatz zur DNA, die ständig repariert wird, zeichnet sich die RNA durch ihre Kurzlebigkeit aus, insbesondere gilt das für die Messenger-RNA (mRNA), die Proteine kodiert. Es gibt aber auch nichtkodierende RNAs, die bestimmte Aufgaben haben, die zur Gesamtorganisation und Funktion der Zelle beitragen.
Die Forscher markierten RNAs in den Gehirnen neugeborener Mäuse und stellten fest, dass langlebige RNAs in verschiedensten Zelltypen im Gehirn vorhanden sind. Sie konnten sich anschließend ausschließlich auf die langlebigen RNAs in Nervenzellen konzentrieren.
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Die Wissenschaftler bewiesen die wichtige Rolle langlebiger RNA. Sie fanden heraus, dass langlebige RNA in Neuronen sich sowohl aus mRNA und aus nichtkodierenden RNA zusammensetzt und sich in der Nähe des Heterochromatins ansammelt. Die verringerte Konzentration von langlebiger RNA führte zu Veränderungen des Heterochromatins und zu einer Instabilität des Genoms, was schließlich die Lebensfähigkeit der Zellen beeinträchtigte.
Zusammenfassend zeigt die neue Studie, dass langlebige RNAs zur dauerhaften Regulierung der Genomstabilität beitragen könnten. „Die Selbsterhaltung der Zellen im Alter erfordert eine erweiterte Lebensdauer von Schlüsselmolekülen wie den langlebigen RNAs, die wir nun entdeckt haben“, kommentiert Hetzer. Der genaue Mechanismus, wie sie das tun, ist jedoch noch unklar. „Höchstwahrscheinlich bilden langlebige RNAs zusammen mit noch nicht identifizierten Proteinen ein stabiles Gerüst, welches mit dem Heterochromatin interagiert“, ergänzt er.
Proteinumsatz und neurodegenerative Erkrankungen
In einer internationalen Forschungskooperation unter Beteiligung der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) haben Forschende die bisher umfassendste Karte zur Lebensdauer verschiedener Proteine in zahlreichen Geweben des Körpers erstellt. Sie konnten dabei einen Mechanismus identifizieren, der die Stabilität von Proteinen erhöht und dadurch neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson begünstigt.
Proteine sorgen dafür, dass die menschlichen Zellen funktionieren und lebensfähig sind. Sie werden gebildet, um eine bestimmte Aufgabe in der Zelle zu übernehmen, und wenn diese erledigt ist, werden sie wieder abgebaut. Wird dieser Prozess gestört, können Erkrankungen wie Parkinson oder Alzheimer entstehen.
Ursache ist in beiden Fällen, dass alte und beschädigte Proteine nicht ordnungsgemäß abgebaut werden, sich in den Zellen ansammeln und verklumpen. Diese Proteinklumpen können nicht mehr vom Körper abgebaut werden und sorgen dafür, dass die Nervenzellen nach und nach zerstört werden.
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Die Rolle der Proteinphosphorylierung
Die Forschenden fanden heraus, dass ein Mechanismus, der für das Ein- und Ausschalten von Proteinen sorgt, auch eine Rolle bei der Stabilisierung von Proteinen spielt: die Proteinphosphorylierung. Hierbei werden Phosphatgruppen auf Proteine übertragen, welches dazu führt, dass das entsprechende Protein eingeschaltet, sprich aktiviert wird. Die Entfernung der Phosphatgruppen schaltet das Protein aus.
Die Wissenschaftler*innen konnten beispielsweise im Gehirngewebe von an Alzheimer erkrankten Mäusen zeigen, dass das Protein „Tau“, das an der Entstehung der Erkrankung beteiligt ist, auf bestimmten Abschnitten vermehrt phosphoryliert wird. Dadurch wird die Stabilität des Tau-Proteins erhöht und seine Lebensdauer verlängert. Dies begünstigt wiederum, dass Proteinaggregate entstehen und Nervenzellen absterben.
„Das Verständnis darüber wie die Phosphorylierung die Stabilität und den Umsatz von Proteinen beeinflusst, könnte dazu beitragen, neue therapeutische Strategien zur Behandlung von Parkinson und Alzheimer zu entwickeln. Zum Beispiel indem man solche krankhaften Veränderungen verhindert oder umkehrt“, so Fornasiero.
Neurogenese: Die Neubildung von Nervenzellen
Lange Zeit ging man davon aus, dass die Zahl der Zellen im menschlichen Zentralnervensystem mit fortschreitendem Alter abnimmt und die Neubildung von Nervenzellen nach der Geburt ausgeschlossen ist. Erst später wurde entdeckt, dass sich auch im Erwachsenenalter neue Nervenzellen bilden können.
Schwedische Forschern um Jonas Frisén und Kirsty Spalding bewiesen anhand von Messungen des radioaktiven Kohlenstoff-Isotops C14 in der DNA von Hirnzellen, dass sich bei Erwachsenen pro Tag ca. 700 neue Neuronen im Hippocampus bilden. Die neuen Nervenzellen liegen in einem Teil des Hippocampus, dem Gyrus dentatus, der primär für die Verarbeitung neuer Informationen, für das Lernen und für das Gedächtnis zuständig ist.
Einfluss von Stimulationen auf die Neurogenese
In Untersuchungen an Mäusen und Affen konnte gezeigt werden, dass sich gerade durch die dauerhafte Inanspruchnahme bestimmter Areale im Hippocampus Zellen neu bilden und weiter entwickeln können. Besonders wirksam sind - unter Laborbedingungen - neben Anregungen aus einer abwechslungsreichen Umgebung insbesondere motorische Anreize. Es wird vermutet, dass körperliche Aktivität die Konzentration von Wachstumsfaktoren (FGF-2) im Blut erhöht. Diese können im Gehirn die Blut-Hirnschranke überwinden und im Prinzip die Neubildung von Nervenzellen stimulieren. Bleiben die Stimulationen aus, sterben die neugebildeten Zellen allerdings rasch ab.
Laut aktuellem Forschungsstand ersetzen neue Hirnzellen die alten Zellen funktional im Netzwerk nicht, sondern unterstützen die Anpassung an veränderte Situationen. Nichts desto trotz sehen Wissenschaftler in der Neurogenese, die die Bildung von Nervenzellen aus Stamm- und Vorläuferzellen beschreibt, insbesondere ein Feld für Möglichkeiten in der Prävention. Denkbar sei, dass ein gezieltes Training die Flexibilität des menschlichen Gehirns im Alter länger erhalten und vielleicht auch den geistigen Abbau verzögern könne.
In letzter Zeit häufen sich Belege in internationalen Studien, dass sich das Risiko, an Demenzen und Depressionen zu erkranken, insbesondere durch sportliche Betätigung signifikant verringern lässt.
Umwandlung von Gliazellen in Neuronen
Forscher haben eine Technologie entwickelt, mit der sie Astrozyten (eine Art von Gliazellen) in Mäusegehirnen in neue, funktionierende Neuronen umwandeln können. Die Methode erlaubt es den Wissenschaftlern verschiedene Zelltypen, zum Beispiel Astrozyten in Neuronen umzuwandeln, indem chemische Stoffe zugesetzt werden, die Einfluss auf die Gene nehmen, die die Rolle der Zellen bestimmen.
Die Forscher konnten die direkte Konversion innerhalb der Gehirne von lebendigen Mäusen durchführen. Mittels eines unschädlichen Virus wurden die notwendigen chemischen Stoffe zu den Astrozyten transportiert, um sie so anzuregen, dass sie ihre Funktion ändern und zu Neuronen werden.
Eine wichtige Erkenntnis aus der Veröffentlichung ist, dass die Gesamtzahl der Astrozyten mit der Zeit nicht abnahm. Durch Zellteilung hatten sie ihre eigene Anzahl konstant gehalten, obwohl einige von ihnen abgezogen wurden, um zu Neuronen zu werden. Es handelt sich also um eine Methode, die abgestorbene Neuronen ersetzt, ohne die Astrozytenpopulation insgesamt negativ zu beeinflussen.
Chen und seine Kollegen konnten auch beobachten, dass die neuen Neuronen genau wie die alten Signale sendeten. Sie verbanden sich mit anderen Hirnbereichen und was noch erfreulicher ist, die untersuchten Huntington-Mäuse konnten sich nach der Behandlung besser bewegen und lebten länger.
Was man bei diesem Ansatz nicht vergessen sollte, ist dass die Astrozyten aus einer Huntington-Maus stammen. Damit enthalten sie die gleiche genetische Mutation, die die Huntington-Krankheit verursacht. Die Ergebnisse aus der vorliegenden Studie sind durchaus aufregend und möglicherweise handelt es sich um ein weiteres Werkzeug zur Bekämpfung der Huntington-Krankheit. Bisher handelt es sich allerdings um einen ersten Konzeptnachweis und der Weg bis in die Klinik ist noch sehr weit.
Mikroglia-Zellen: Langlebigkeit und Rolle bei neurologischen Erkrankungen
Mikroglia-Zellen sind Immunzellen des Gehirns, die eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Krankheitserregern und der Aufrechterhaltung der Homöostase im Gehirn spielen. In einer Studie verfolgten Wissenschaftler einzelne Mikrogliazellen über ihre gesamte Lebensspanne unter dem Mikroskop. Die unerwartet lange Lebenszeit gibt Hinweise auf weitere mögliche Aufgaben der bislang noch wenig erforschten Hirnzellen.
Tatsächlich zeigte die Hälfte der untersuchten Zellen eine errechnete Lebensdauer von bis zu 28 Monaten, was einem ganzen Mäuseleben entspricht.
Bislang ist unklar, ob Mikrogliazellen ein Gedächtnis für Krankheitserreger ausbilden können, wie es Immunzellen im restlichen Körper tun. Darüber hinaus stehen Mikroglia bereits seit Längerem in Verdacht, eine Rolle bei der Entstehung altersbedingter neurologischer Erkrankungen zu spielen. „Eine erstaunliche Erkenntnis der letzten Jahre ist, dass fast alle Risikofaktoren für die Alzheimererkrankung Veränderungen in Genen sind, die in Mikrogliazellen aktiv sind“, so Jucker. Wie die Zellen zur Krankheitsentwicklung beitragen können, ist noch unklar.
Übermäßige Aktivität von Nervenzellen und Lebensdauer
Eine US-Studie der Harvard Medical School untersuchte Gehirngewebe von Menschen, die 60 bis 70 Jahre alt wurden, sowie von Menschen, die mindestens das 100. Lebensjahr erreicht hatten. Ihrer Analyse zufolge sind übermäßig aktive Nervenzellen mit einer kürzeren Lebensdauer verbunden, wohingegen Neuronen, die immer mal inaktiv oder ruhig sind, eher dazu beizutragen scheinen, das Leben zu verlängern.
Die Wissenschaftler stellten bei den Menschen, die lange gelebt hatten, eine erhöhte Konzentration eines bestimmten Proteins fest. Es wird REST genannt und ist bereits für seine schützende Wirkung in Zusammenhang mit der Alzheimer-Erkrankung bekannt. Dieses besondere Protein scheint die Aktivität der Nervenzellen maßgeblich zu steuern und die Signalübertragung durch aktivierte Synapsen teils zu unterdrücken.
Wurde bei den Tieren die Aktivität von REST erhöht, verringerte sich ihre Gehirnaktivität und sie lebten länger. Verringerten die Forscher die Konzentration des Proteins, stieg auch die Aktivität der Neuronen an. Die Wissenschaftler nehmen daher an, dass übermäßig erregte Hirnzellen auch Gehirnkrankheiten wie Alzheimer begünstigen oder an psychischen Störungen beteiligt sein könnten.