Die Alzheimer-Krankheit stellt aufgrund des demografischen Wandels eine wachsende Herausforderung dar. Trotz intensiver Forschung sind die medikamentösen Therapieoptionen begrenzt. Ein vielversprechender Ansatz ist die Hemmung bestimmter Ionenkanäle im Gehirn, da deren Überaktivierung am Fortschreiten der Krankheit beteiligt ist. Hierbei rücken NMDA-Rezeptoren (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren) in den Fokus, die seit Jahrzehnten als möglicher Ansatzpunkt bekannt sind. Allerdings fehlte es bisher an dem Wissen, wie Inhibitoren dort ihre Wirkung entfalten. Eine Forschergruppe der Universität Münster (WWU) hat nun einen gemeinsamen Wirkmechanismus von Ifenprodil und weiteren Inhibitoren entschlüsselt und damit einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung neuer Alzheimer-Medikamente geleistet.
NMDA-Rezeptoren: Schlüsselstellen im Gehirn
NMDA-Rezeptoren sind Ionenkanäle, die im Gehirn an zentralen Prozessen des Lernens und Denkens beteiligt sind. Sie werden über den wichtigsten erregenden Neurotransmitter Glutamat aktiviert und können aus verschiedenen Untereinheiten gebildet werden, nämlich GluN1, GluN2A-D oder GluN3A-B. Ein funktioneller Kanal besteht aus zwei GluN1-Untereinheiten und zwei weiteren GluN2- oder GluN3-Untereinheiten. Jede dieser Untereinheiten setzt sich aus circa 900 bis 1400 einzelnen Aminosäuren zusammen; ein vollständiger NMDA-Rezeptor umfasst somit über 4000.
Besonders die GluN2B-Untereinheit ist mit der Entstehung verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen verbunden, darunter Morbus Parkinson und Morbus Alzheimer. Durch eine erhöhte Ausschüttung von Glutamat kommt es zur verstärkten Aktivierung des Rezeptors, die wiederum eine erhöhte Calciumkonzentration und das Absterben in den neuronalen Zellen (Exzitotoxizität) hervorruft. Dies reduziert die Anzahl an Neuronen, wodurch die Leistungsfähigkeit des Gehirns sinkt.
Ifenprodil und GluN2B-selektive Inhibitoren
Die erhöhte Freisetzung von Glutamat im Verlauf der Erkrankung rückt den NMDA-Rezeptor in das Zentrum der medikamentösen Therapie. Mit Memantin ist bereits ein NMDA-Blocker zur Therapie der moderaten bis schweren Alzheimer-Demenz zugelassen. Allerdings sind die Nebenwirkungen vielseitig, da Memantin ohne Unterschied alle NMDA-Rezeptoren blockiert und nicht nur die mit GluN2B-Untereinheit. Eine selektive Inhibition könnte die Nebenwirkungen reduzieren.
Der erste Prototyp für einen solchen Inhibitor ist Ifenprodil, das bereits seit 1971 als Mittel gegen Bluthochdruck bekannt ist. Erst deutlich später wurde nachgewiesen, dass der Arzneistoff nur NMDA-Rezeptoren mit GluN2B-Untereinheit hemmt. Obwohl Ifenprodil an den übrigen NMDA-Rezeptoren nicht wirkt, kann es aufgrund seiner Aktivität an anderen Rezeptor-Typen (5HT2-, σ1-, σ2- und α1-Rezeptoren) nicht zum Schutz neuronaler Zellen eingesetzt werden.
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Daher entwickelte die Forschergruppe um Prof. Bernhard Wünsch vom Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie der WWU neuartige Moleküle, die sich in ihrer Struktur von Ifenprodil ableiten, jedoch nur eine Aktivität an den „richtigen“ NMDA-Rezeptoren zeigen: die 3-Benzazepine. „Sie stellen einen wichtigen Schritt in Richtung der Medikamentenentwicklung auf Basis von hoch selektiven und wirksamen GluN2B-selektiven Inhibitoren dar“, betont Wünsch die Relevanz der Moleküle.
Der gemeinsame Wirkmechanismus
Obwohl Ifenprodil und die 3-Benzazepine in mehreren Untersuchungen ihre Aktivität an NMDA-Rezeptoren mit GluN2B-Untereinheit unter Beweis gestellt haben, blieb ihr Wirkmechanismus auf molekularer Ebene bislang unbekannt. Erst eine Kooperation des Wünsch-Teams mit der Arbeitsgruppe von Prof. Guiscard Seebohm, Leiter der Abteilung zelluläre Elektrophysiologie und Molekularbiologie des Instituts für Genetik von Herzerkrankungen, brachte Licht in das Dunkel. Um zu klären, wie der Prozess auf molekularer Ebene abläuft, kombinierten die Wissenschaftler Techniken der Medizinischen Chemie, der Elektrophysiologie, der computerbasierten Simulation und der Molekularbiologie.
Nach vierjähriger Arbeit und zahlreichen Experimenten konnte ein gemeinsamer Mechanismus für Ifenprodil und die 3-Benzazepine beschrieben werden. „Die Verbindungen inhibieren den NMDA-Rezeptor, indem sie ihn in seiner geschlossenen Form gefangen halten“, beschreibt Prof. Seebohm den zentralen Befund. Die Bindung der Substanzen an den Rezeptor habe zur Folge, dass ein Teil des Rezeptors in seiner Bewegungsfreiheit eingeschränkt sei. „Dieser Mechanismus wird durch eine Interaktion mit einer einzelnen Aminosäure des Rezeptors erreicht“, sagt Dr. Julian Schreiber, der Erstautor der jetzt veröffentlichten Studie. Durch die eingeschränkte Bewegung könne der Rezeptor nicht mehr in seine aktive Form wechseln, solange der Inhibitor mit dem Rezeptor interagiert.
Konkret bedeutet dies: Die Inhibitoren binden an den NMDA-Rezeptor und stabilisieren dessen inaktive, geschlossene Form. Dadurch wird verhindert, dass der Rezeptor durch Glutamat aktiviert werden kann und Calciumionen in die Zelle einströmen. Dieser Mechanismus ist für mehrere potenzielle Medikamentenkandidaten identisch und stellt einen großen Schritt auf dem Weg zu einer neuen medikamentösen Behandlung der Demenz dar.
AMPA-Rezeptorantagonisten: Perampanel als Beispiel in der Epilepsie-Therapie
Neben NMDA-Rezeptoren spielen auch AMPA-Rezeptoren (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isooxazolepropionsäure-Rezeptoren) eine wichtige Rolle bei der neuronalen Erregung. Im Tiermodell korreliert die Auslösbarkeit epileptischer Anfälle mit der Glutamatkonzentration, dem Hauptaktivator dieser Rezeptoren. Während man in der Vergangenheit vor allem den NMDA-Rezeptor für eine vielversprechende Zielstruktur hielt, erwiesen sich selektive NMDA-Rezeptorantagonisten wegen inakzeptabler Nebenwirkungen als unbrauchbar für die Therapie der Epilepsie. Das Interesse der Forscher richtete sich daher verstärkt auf den AMPA-Rezeptor.
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Eine Aktivierung dieses Rezeptors durch Glutamat erzeugt in der postsynaptischen Zelle eine Depolarisierung. Man nimmt an, dass AMPA-Rezeptoren wesentlich an der Entstehung und Ausbreitung epileptischer Anfälle beteiligt sind. Mittlerweile gibt es gute Evidenz dafür, dass durch Modulation dieses Rezeptortyps eine klinisch bedeutsame antikonvulsive Wirkung erreicht werden kann.
Der neue Wirkstoff Perampanel ist ein nichtkompetitiver und hochselektiver AMPA-Rezeptorantagonist, der oral eingenommen werden kann. Durch Bindung von Perampanel an AMPA-Rezeptoren wird der Einstrom von Natrium- und Calciumionen unterdrückt, die Kaskade der glutamatergen Erregung wird unterbrochen. Perampanel zeigte in verschiedenen Tiermodellen eine hohe antikonvulsive Wirksamkeit.
In zwei Phase-II-Studien wurde die Verträglichkeit von Perampanel (2-12 mg/Tag) bei Erwachsenen mit therapierefraktärer fokaler Epilepsie untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien waren Anlass dafür, die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Substanz (2, 4, 8, und 12 mg/Tag) in drei Plazebo-kontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien als Add-on-Therapie bei erwachsenen Patienten mit schwer behandelbaren fokalen Anfällen zu untersuchen. Erste Ergebnisse einer dieser Phase-III-Studien wurden im Dezember 2010 bei der Jahrestagung der American Epilepsy Society vorgestellt; Perampanel (2-8 mg/Tag) reduzierte hier dosisabhängig die mediane Anfallsfrequenz um bis zu 33,5% (Plazebo -13,8%). Nach Angaben von Eisai wurden mittlerweile auch die anderen beiden Phase-III-Studien mit konsistenten Ergebnissen abgeschlossen.
NMDAR-Antagonisten und diabetische Langzeitkomplikationen
Neben den Auswirkungen auf neurodegenerative Erkrankungen und Epilepsie rücken auch die potenziellen Vorteile von NMDAR-Antagonisten bei der Behandlung diabetischer Langzeitkomplikationen in den Fokus.
Diabetiker haben eine 2- bis 3-fach erhöhte Wahrscheinlichkeit, an einer kardiovaskulären Komplikation zu erkranken, was die Hauptursache der Todesfälle unter Diabetikern darstellt. Durch chronisch erhöhte Blutglukosekonzentrationen kommt es unter anderem zur nicht enzymatischen Bildung von "advanced glycation endproducts" (AGE), welche durch Induktion von oxidativem Stress und Inflammation schädlich für die Endothelzellen und ihre Funktion sein können und die Entstehung einer Arteriosklerose begünstigen. Diverse In-vitro- und In-vivo-Studien deuten auf kardioprotektive Eigenschaften der NMDAR-Antagonisten hin. So ist Dextromethorphan (DXM) nachweislich in der Lage, NADPH-Oxidasen in verschiedenen Zelllinien, unter anderem in humanen Endothelzellen der Aorta, zu inhibieren und so die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies zu reduzieren. Reaktive Sauerstoffspezies sind an der Pathogenese der Arteriosklerose beteiligt.
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Eine weitere häufig auftretende Komplikation bei Diabetikern ist die diabetische Nephropathie. Sie tritt bei 20 bis 40 % der Diabetiker auf und ist die häufigste Ursache einer chronischen Niereninsuffizienz. NMDAR werden in der Niere exprimiert und beeinflussen die Nierenfunktion, z.B. die glomeruläre Filtration. Unter diabetogenen Bedingungen wird die Expression der GluN1-Untereinheit des NMDAR hochreguliert (in vitro und in vivo). Dies konnte auch in Nierenbiopsien von Patienten mit diabetischer Nephropathie nachgewiesen werden. Interessanterweise führt eine übermässige Aktivierung renaler NMDAR zu glomerulärer Dysfunktion, oxidativem Stress und Zelltod.
Jeder dritte Diabetiker leidet an einer Form der diabetischen Retinopathie. Auch in retinalen Ganglienzellen werden NMDAR exprimiert. Die übermässige Aktivierung derselben führt durch den massiven Kalziumeinstrom in die Zelle zum Zelltod. Daher schützt die genetische Deletion verschiedener NMDAR-Untereinheiten (GluN2B und GluN2D) retinale Ganglienzellen in vivo vor dem NMDA-induzierten Zelltod.
Die diabetische Neuropathie zählt bei Diabetikern zu den häufigsten Langzeitkomplikationen. Die Nervenschädigungen begünstigen unbemerkte Verletzungen, die zu Ulzera und schliesslich zu Amputationen führen können. NMDAR und der Neurotransmitter Glutamat sind direkt an der Schmerzweiterleitung beteiligt. Darüber hinaus kann die Aktivierung von NMDAR zum Wind-up-Phänomen führen, welches einhergeht mit einer zentralen Hypersensitivität und Hyperalgesie. Die Inhibierung von NMDAR kann die Hyperalgesie unterdrücken.
Zusammenfassend deuten zahlreiche präklinische und klinische Studien auf angio-, nephro-, reno- und neuroprotektive Eigenschaften der NMDAR-Antagonisten hin. Hierdurch könnten Langzeitkomplikationen des Diabetes minimiert oder sogar verhindert werden. Jedoch sind klinische Langzeitstudien erforderlich, um den Effekt der NMDAR-Antagonisten auf die diabetischen Langzeitkomplikationen zu verifizieren.
Glutamat-Hypothese der Depression
Neben der Monoaminmangel-Hypothese existiert auch die Glutamat-Hypothese der Depression. Das glutamaterge System spielt eine zentrale Rolle bei der synaptischen Plastizität und neuronalen Kommunikation. Wissenschaftler erkannten schon früh, dass Menschen mit depressiven Symptomen erhöhte Glutamat-Konzentrationen im Gehirn aufweisen. Glutamat-Agonisten und besonders NMDA-Rezeptor-Agonisten zeigen vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von Depressionen und Schizophrenien. Der Wirkstoff BI 1569912, ein negativ-allosterischer Modulator von NMDA-Rezeptoren, die aus NR2B-Untereinheiten aufgebaut sind, wird derzeit in Phase-II-Studien gegen Depressionen getestet. Weitere NMDA-Modulatoren (Antagonisten) sind Apimostinel, Rapastinel und Zelquistinel. In Kombination mit dem Antidepressivum Bupropion zeigt Zelquistinel in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von therapieresistenten Depressionen.
Ausblick
Die Entdeckung des gemeinsamen Wirkmechanismus von Ifenprodil und 3-Benzazepinen stellt einen wichtigen Fortschritt auf dem Weg zu neuen Alzheimer-Medikamenten dar. Durch die selektive Hemmung der NMDA-Rezeptoren mit GluN2B-Untereinheit könnten die Nebenwirkungen im Vergleich zu unspezifischen NMDA-Blockern wie Memantin reduziert werden.
DXM passiert die Blut-Hirn-Schranke (BHS) und interagiert mit zentralen NMDAR. Daher kommt es nach der Gabe hoher Dosen zu unerwünschten zentralnervösen Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Schwindel. Die Auswirkungen einer langfristigen Gabe von DXM, wie es beim DM erforderlich wäre, sind bisher nicht bekannt. Ausschliesslich peripher wirkende NMDAR-Antagonisten, d.h. solche, die aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften nicht mehr in der Lage sind, die BHS zu passieren, wären für die langfristige Behandlung von Diabetikern wünschenswert. Die Entwicklung ebensolcher peripher wirkender NMDAR-Antagonisten ist ein Schwerpunkt aktueller Forschungen.
Die laufenden Forschungsarbeiten konzentrieren sich auf die Entwicklung selektiverer und peripher wirksamer NMDA-Rezeptor-Inhibitoren, um die therapeutischen Potenziale dieser Substanzen optimal nutzen zu können und gleichzeitig die Nebenwirkungen zu minimieren. Klinische Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit dieser neuen Medikamente zu bestätigen und ihren Stellenwert in der Therapie von neurodegenerativen Erkrankungen, Epilepsie, Diabetes und Depressionen zu definieren.
Der NMDAR/TRPM4-Komplex als neues Target in der Alzheimer-Forschung
Eine aktuelle Studie etabliert den NMDAR/TRPM4-Komplex als neues therapeutisches Target in der AD-Forschung. FP802 verhinderte im Mausmodell sowohl kognitive Defizite als auch neurodegenerative Veränderungen. „Statt auf die Entstehung oder Entfernung von Amyloid aus dem Gehirn zu zielen, blockieren wir mit dem NMDAR/TRPM4-Komplex einen nachgeordneten zellulären Mechanismus, der einerseits zum Absterben von Nervenzellen führen kann und andererseits - in einer krankheitsverstärkenden Rückkopplung - die Bildung von Amyloid-Ablagerungen befördert“, so der Heidelberger Neurobiologe in einer Meldung der Universität.
Amantadin und Budipin in der Parkinson-Therapie
Amantadin dämpft glutamatgesteuerte Effekte. Außerdem erhöht der Arzneistoff die extrazelluläre Dopaminkonzentration, wirkt agonistisch am striatalen Dopamin-Rezeptor und senkt die Acetylcholinfreisetzung im ZNS. Insgesamt wird die dopaminerge Versorgung von Parkinson-Patienten durch die zusätzliche Gabe von Amantadin zu den üblichen Parkinson-Therapeutika Levodopa und Dopamin-Agonisten verbessert.
Budipin ist ebenfalls ein Hemmstoff der NMDA-Rezeptoren, wirkt aber auch schwach anticholinerg und hat so eine günstige Wirkung auf den Tremor, der oft bei Parkinsonpatienten auftritt.
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