Antidepressiva: Auswirkungen auf das Gehirn und neue Therapieansätze

Die Behandlung von Depressionen mit Antidepressiva ist ein komplexes Feld, das stetig neue Erkenntnisse hervorbringt. Bislang basierte die Pharmakotherapie vor allem auf der Monoaminmangel-Hypothese, wonach depressive Symptome hauptsächlich auf einem Mangel an Serotonin und Noradrenalin beruhen. Neuere Forschungen zeigen jedoch, dass die Wirkmechanismen von Antidepressiva vielfältiger sind und auch die Neuroplastizität, synaptische Verbindungen und Gehirnnetzwerke beeinflussen.

Die Monoaminmangel-Hypothese und ihre Grenzen

Die Annahme, dass ein Mangel an Serotonin und Noradrenalin die Hauptursache für Depressionen ist, war lange Zeit die Grundlage für die Entwicklung und Anwendung von Antidepressiva. Viele Medikamente zielen darauf ab, die Konzentration dieser Neurotransmitter im Gehirn zu erhöhen. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) blockieren beispielsweise den Transport von Serotonin zurück in die ausschüttende Zelle, wodurch die Serotoninkonzentration im synaptischen Spalt steigt.

Allerdings hat diese Hypothese einen Haken: Die Anreicherung von Serotonin im Gehirn erfolgt recht zügig, während die stimmungsaufhellende Wirkung der Medikamente oft erst nach einigen Wochen eintritt. Zudem sprechen manche Patienten überhaupt nicht auf SSRI an. Dies deutet darauf hin, dass die Monoaminmangel-Hypothese nicht die gesamte Wahrheit erfasst und dass weitere Faktoren bei der Entstehung und Behandlung von Depressionen eine Rolle spielen.

Neue Wirkmechanismen von Antidepressiva

Eine internationale Arbeitsgruppe hat einen neuen Mechanismus entdeckt, wie Antidepressiva im Gehirn wirken. Die untersuchten Antidepressiva, darunter Fluoxetin, Imipramin und Ketamin, binden demnach direkt an TrkB, einen Rezeptor für das Wachstumshormon »Brain derived neurotrophic factor« (BDNF). Dies führe zu einer verbesserten Aktivität in Hirnregionen, die bei depressiven Patienten beeinträchtigt sei, so die Autoren. Neurotrophe Faktoren wie BDNF regulieren die Entwicklung des Gehirns sowie dessen Plastizität, also die Fähigkeit sich anzupassen, Neues zu verarbeiten und Aufgaben umzuverteilen. »Das Gehirn kann durch die Stimulation von BDNF neue, positive Informationen aus der Umwelt oder bei Psychotherapien wieder besser aufnehmen und erholt sich aus seinem depressiven Zustand«, erklärt Professor Dr.

Die Arbeitsgruppe stellte darüber hinaus fest, dass die Bindungsstelle der Antidepressiva in der Transmembranregion von TrkB liegt. »Interessanterweise benötigt die Bindungsstelle einen normalen Cholesterolspiegel, um optimal aktiv werden zu können«, erläutert Normann. Hohe aber auch zu niedrige Cholesterolspiegel verformten den BDNF-Rezeptor, sodass die Wirkstoffe schlechter binden.

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Die neuen Erkenntnisse bilden den Autoren zufolge eine wichtige Grundlage zum Verständnis der Depression und zur Entwicklung neuer Medikamente. Einerseits haben sich Erklärungsansätze von monokausalen Konzepten, die auf molekularen Dysfunktionen einzelner Neurotransmitter basieren, zunehmend entfernt. Andererseits stellen bewusstseinsverändernde Substanzen wie Psilocybin, aber auch (Es‑)Ketamin, die Rolle des Kontexts wieder mehr in den Mittelpunkt der Behandlung. Daraus ergibt sich jedoch auch eine Herausforderung für die wissenschaftliche Prüfung dieser Substanzen, da Umwelt- und Kontextfaktoren kaum oder nur sehr schwer von Placeboeffekten abzugrenzen sind. Dabei handelt es sich jedoch generell nicht um neue Fragestellungen, sondern um inhärente Grundprinzipien der Psychopharmakologie, die die Erforschung psychotroper Substanzen, die therapeutisch eingesetzt werden, seit jeher begleiten.

Neuroplastizität und Synaptogenese

Eine Vielzahl von Studien deutet darauf hin, dass die Behandlung von Depressionen auch über die Verbesserung von Neuroplastizität, Synapto- und Neurogenese vermittelt wird. In mehreren präklinischen und klinischen Untersuchungen konnte eine generelle Verstärkung der Neuroplastizität durch verschiedene Antidepressiva und eine Vermehrung der Synapsendichte gezeigt werden. Auch wenn Zeitrahmen und Ausmaß des Effekts zu variieren scheinen, scheint ein gemeinsamer Mechanismus die direkte Bindung an die Tropomyosin-Rezeptor-Kinase B (TrkB) zu sein, an die normalerweise das Neurotrophin BDNF („brain-derived neurotrophic factor“) bindet und diese aktiviert. Die Aktivierung von TrkB, die sich auf der Zelloberfläche der Neuronen befindet, löst mehrere intrazelluläre Signalkaskaden aus, die Zelldifferenzierung und Zellwachstum fördern können.

Ein erhöhtes bzw. schnelleres Zellwachstum wird häufig mit einer erhöhten kognitiven Flexibilität assoziiert, die es den Patient:innen ermöglicht, sich leichter von pathologischen Gedanken, Gefühlen und Verhaltensweisen zu distanzieren. Insbesondere das Feststecken in einem Teufelskreis der negativen Informationsverarbeitung bei der Depression kann als Beeinträchtigung in der psychologischen Flexibilität verstanden werden. In diesem Zusammenhang wurde bereits vermutet, dass eine erhöhte Neuroplastizität die emotionale und kognitive Verarbeitung verbessert, indem Wahrnehmung, Aufmerksamkeit und Erinnerung von negativen zu positiven affektiven Ereignissen verschoben werden.

Die Verabreichung von Antidepressiva förderte bei Patient:innen mit Depressionen die Erkennung glücklicher Gesichtsausdrücke und den Abruf positiver gegenüber negativer selbstbezogener Erinnerungen. Die Verbesserung dieser negativen Verzerrung konnte für mehrere antidepressive Substanzen nachgewiesen werden. Sie zeigt sich trotz unterschiedlicher Therapieparadigmata (z. B. chronische Verabreichung von SSRI, wiederholte Gaben von Ketamininfusionen, Einmalgabe von Psychedelika) bereits früh in der Behandlung.

Zusammenfassend resultieren gemeinsame Mechanismen neuerer pharmakologischer antidepressiver Interventionen wie Ketamin und serotonerge Psychedelika und monoaminbasierte Therapieansätze wie SSRI vermutlich aus der Induktion nachgeschalteter molekularer Kaskaden, die zu einer länger anhaltenden Neuroplastizität führen.

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Veränderungen in Gehirnnetzwerken

Auf struktureller Ebene sind die Verhaltenssymptome der Depression mit Veränderungen des Volumens, der Aktivität und der Konnektivität zerebraler Netzwerke assoziiert, die an der emotionalen Wahrnehmung, der Belohnungsverarbeitung, der Motivation und den exekutiven Funktionen beteiligt sind. Auch wenn eine ausgeprägte methodologische Heterogenität in der Literatur eine Aussage über konvergente Mechanismen erschwert, scheinen eine Veränderung der Konnektivität zwischen präfrontalem Kortex und Hippokampus, Reduktion der Aktivität des sog.

Einfluss auf Neurotransmitter

Während die Serotoninmangelhypothese in der Ätiologie der Depression weiterhin kontrovers diskutiert wird, ist eine direkte Wirkung von Antidepressiva auf Neurotransmitter unbestreitbar. In den meisten Positronenemissionstomographie(PET)-Studien mit SSRI ist die antidepressive Wirkung mit einer mindestens 80 %igen Besetzung des Serotonintransporters (SERT), wie sie mit den Standarddosierungen dieser Substanzen erreicht wird, assoziiert. Bei noradrenergen Substanzen scheint eine 50 %ige Besetzung des Noradrenalintransporters (NAT) ausreichend zu sein. Auch in PET-Studien mit dem partiellen Serotoninagonisten Psilocybin bei gesunden Probanden korrelierte die Konzentration des Metaboliten Psilocin mit der Besetzung des 5HT2A-Serotoninrezeptors und der Intensität der akuten subjektiven Erfahrung.

Für den N‑Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Antagonisten Ketamin ist die Situation insgesamt etwas komplexer. Auch wenn Ketamin ebenfalls Auswirkungen auf Neurotransmitter wie Serotonin hat, vermutet man primär einen glutamatergen Mechanismus über die Veränderung der exzitatorisch-inhibitorischen Dysbalance. Dass hierbei nicht nur ein Defizit an glutamaterg-exzitatorischen Prozessen eine Rolle spielt, wird auch dadurch gezeigt, dass das ebenfalls antidepressiv wirksame Zuranolon hauptsächlich modulierend über den inhibitorischen γ‑Aminobuttersäure(GABA)-Rezeptor wirkt.

Der Kontext ist entscheidend

Gemäß dem Psychiater und Phänomenologen Thomas Fuchs entsteht Psychopathologie erst in der Interaktion zwischen Leib, Raum und Intersubjektivität. Auch in der gelebten Erfahrung der Depression und ihrer Behandlung zeigen sich hier mehrere Beispiele: Negative kognitive Verzerrungen können erst im Kontext neuer Lernerfahrungen im Alltag verändert werden. Verhaltensänderungen sind oftmals nur persistent, wenn sie von einem sozialen Netz nachhaltig gefördert werden. Auch die Erhöhung der Neuroplastizität kann positive sowie negative Konsequenzen haben. In einer präklinischen Studie konnte gezeigt werden, dass die Gabe eines SSRI in einer förderlichen Umwelt zwar antidepressive Effekte hatte, in einer stressbezogenen Umgebung den depressiven Phänotyp sogar verschlechterte. Zudem resultierte soziale Isolation in einer Aufhebung der antidepressiven Effekte von Fluoxetin und Sertralin.

Interessanterweise wurden Umweltfaktoren konzeptionell schon früh in der Erforschung der Behandlung mit Psychedelika in Betracht gezogen. So spricht man hier von „Set und Setting“ als essenziellem Wirkfaktor, der von der Wirkung der Substanz nicht epistemologisch abgegrenzt werden kann. Dabei steht „Set“ für die aktuelle psychische und körperliche Verfassung der Person und „Setting“ für die Umweltkonstellation, in der die Substanz verabreicht wird. Bis heute wird spezifisch darauf geachtet, dass Psychedelika in einem besonders eingerichteten Therapieraum in Anwesenheit von zwei Therapeut:innen gegeben werden, um eine ruhige, angenehme Atmosphäre zu schaffen. Dabei zeigte sich in mehreren Studien, dass die Ausprägung der therapeutischen Verbindung, die die/der Patient:in mit dem Therapeutenteam aufgebaut hatte, mit dem letztendlichen Therapieresultat korrelierte.

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Auch der Körper, in dem die neuroplastischen Effekte stattfinden, kann als Teil des Kontexts verstanden werden. Antidepressiva wirken nicht nur zentral, sondern haben auch direkte periphere Effekte, wie unter anderem neue Untersuchungen am Darmmikrobiom gezeigt haben. Entzündliche Prozesse in und außerhalb des zentralen Nervensystems beeinflussen die Wirksamkeit von Antidepressiva. Im Sinne einer bidirektionalen Beziehung haben Antidepressiva gleichzeitig entzündungshemmende Wirkungen. Ein gesunder Körper ist aus dieser Perspektive essenziell für die Remission unter antidepressiven Substanzen.

Metaplastizität als Schlüsselkonzept

Generell scheint eine einfache Erhöhung der Neuroplastizität nicht ausreichend für die Erklärung des antidepressiven Effekts der vorbeschriebenen Substanzen. So führt beispielsweise auch die eher depressogene psychoaktive Substanz Kokain zu einer Hyperplastizität. Möglicherweise können antidepressive Effekte besser mit dem Konzept der „Metaplastizität“ erklärt werden. Metaplastizität bezeichnet die Fähigkeit von Neuronen, die Anforderungen für die Induktion synaptischer Plastizität basierend auf ihrer vorherigen Aktivität anzupassen. Kurz gesagt beschreibt sie, wie leicht oder schwer es für eine Synapse ist, sich plastisch zu verändern, abhängig von früheren Erfahrungen oder Aktivitäten. Dies bedeutet, dass das Nervensystem seine Plastizität dynamisch anpasst, um eine optimale Balance zwischen Stabilität und Flexibilität aufrechtzuerhalten.

Serotonerge Psychedelika und auch Ketamin scheinen im Tier Metaplastizität zu induzieren. Im Speziellen führen sie dazu, dass kritische Lernperioden, die z. B. essenziell für die Entwicklung sozialer Kompetenzen sind, wieder geöffnet werden. Eine neuere Theorie beschreibt dementsprechend, dass die Wirksamkeit von Psychedelika auf einer Form der „Meta-Kontrolle“ beruht. Dabei würden sie Kognitionen nicht unidirektional in „divergentes vs. konvergentes Denken“ oder „Geschwindigkeit vs. Genauigkeit“ lenken.

Implikationen für Forschung und klinische Praxis

Die Wirkmechanismen antidepressiver Substanzen, wie Neuro- und Metaplastizität, die Veränderung negativer kognitiver Verzerrungen und die Stabilisierung von Neurotransmitterdysbalancen, hängen stark von Interaktionen mit der Umwelt, anderen Menschen und dem eigenen Körper ab. Anstatt diese Kontextfaktoren grob als Placeboeffekte einzuordnen, sollten sie in der präklinischen und klinischen Forschung sowie in der Versorgung stärker berücksichtigt und untersucht werden.

Die Rückschlüsse, die sich bereits jetzt in den klinischen Alltag übertragen lassen, implizieren, dass eine Verschreibung eines Antidepressivums nie unabhängig vom Kontext des/der Betroffenen geschehen sollte. Bei ambulanten Erstkontakten z. B. ist es demnach wichtig, ein sozialdienstliches und psychotherapeutisches Therapiekonzept zu planen, was aktuell leider nicht der Versorgungsrealität entspricht. Zudem benötigt es eine engere Verzahnung von Psychotherapie und Pharmakotherapie sowohl stationär als auch ambulant. Zudem könnten gemeinsame Konzepte der Psycho- und Pharmakotherapie ausgearbeitet werden, die bis jetzt leider noch kaum bestehen. Letztendlich lässt sich auch das entfernte kontextuelle Umfeld nicht von der antidepressiven Wirkung einer Substanz trennen - weder bei der klassischen Pharmakotherapie noch bei neueren Substanzen wie Psychedelika oder Ketamin.

Antidepressiva im Überblick

Zunächst sind unter dem Begriff “Antidepressiva” Medikamente zu verstehen, die depressive Störungen lindern bzw. Der Begriff ist aber nicht vollständig. Richtig ist: Man weiß nicht, wie genau Antidepressiva wirken. Vor einigen Jahren noch war man davon überzeugt, dass ein Mangel der Botenstoffe Serotonin, Noradrenalin und Dopamin im Gehirn als Ursache einer Depression anzusehen sei. Dieser Effekt tritt aber erst nach einigen Tagen bis Wochen ein. Antidepressiva sind eben keine Droge, welche die Stimmung künstlich pusht oder Ängste nimmt. Wichtig ist vielmehr zu hinterfragen, was in der Zeit bis zum Wirkungseintritt im Gehirn passiert.

Heute wissen wir daher, dass z.B. das erhöhte Serotoninangebot an der Gehirnzelle lediglich einen adäquaten Reiz darstellt, um Kaskaden anzustoßen. Am Beispiel eines SSRI lässt sich folgendes Modell beschreiben. Wird eine Nervenzelle erregt, transportiert sie diese Information “elektrisch”, genauer gesagt: durch Weitergabe von Spannungsänderungen an der Zellwand. Von einer zur nächsten Zelle wird die Information aber “chemisch” weitergegeben - durch Botenstoffe, z.B. Den Botenstoff Serotonin vor jedem Ausschütten erneut aus der Aminosäure Tryptophan aufzubauen, wäre sehr ineffektiv. Daher haben die Zellen einen Transporter, der Serotonin wieder zurück in die ausschüttende Zelle “schaufeln” kann. Der SSRI führt dazu, dass dieser Transporter und damit die Wiederaufnahme des Serotonins blockiert wird. Die “Fühlstellen”, also Rezeptoren der nächsten Zelle sind dadurch mit Botenstoff gesättigt. Die Zelle “denkt sich”, “wenn genug Serotonin da ist, brauche ich weniger Rezeptoren” und baut diese ab (“reguliert diese herunter”). Die “Steuerzentrale” der Zelle - der Zellkern - trägt dazu bei, dass in der Folge verschiedene Kaskaden ablaufen. Auf der Endstrecke dieser Kaskaden zeigt sich, dass die Aktivität bestimmter Hirngebiete im Vorderlappen des Großhirns zunimmt, die Vernetzungsdichte der Gehirnzellen zunimmt, die Stresshormonachse sich entspannt und sogar Entzündungskaskaden beeinflusst bzw.

Die Kenntnisse über Antidepressiva - aber auch alle anderen Medikamente, welche die Psyche beeinflussen (“Psychopharmaka”), kann man sich wie ein Mosaik vorstellen.

Arten von Antidepressiva

Es gibt verschiedene Arten von Antidepressiva, die sich in ihrer chemischen Struktur und ihrem Wirkmechanismus unterscheiden:

• Trizyklische Antidepressiva (TZA): Sie erhöhen die Konzentration von Noradrenalin und Serotonin, indem sie die Wiederaufnahme dieser Substanzen in ihre Speicher verhindern. Einige wirken eher über Serotonin, andere eher über Noradrenalin. Beispiele sind Imipramin, Amitriptylin und Clomipramin.
• Tetrazyklische Antidepressiva: Sie ähneln in ihrer Wirkung den trizyklischen Antidepressiva. Ein Beispiel ist Maprotilin.
• Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Sie hemmen das Enzym Monoaminoxidase, das am Abbau von Noradrenalin und Serotonin beteiligt ist. Ein Beispiel ist Moclobemid.
• Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI): Sie erhöhen vor allem die Konzentration von Serotonin im Gehirn. Beispiele sind Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin und Citalopram.
• Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI): Sie hemmen selektiv die Wiederaufnahme von Noradrenalin. Ein Beispiel ist Reboxetin.
• Duale selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI): Sie hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Beispiele sind Venlafaxin und Duloxetin.
• Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSA): Sie erleichtern die Freisetzung von Noradrenalin und Serotonin. Ein Beispiel ist Mirtazapin.

Weitere Aspekte der Behandlung mit Antidepressiva

• Wann wirken Antidepressiva? Antidepressiva wirken nicht sofort. Es dauert meist einige Wochen, bis eine deutliche Stimmungsaufhellung eintritt. Ein zu rascher Medikamentenwechsel ist daher nicht ratsam.
• Nebenwirkungen: Die Nebenwirkungen von Antidepressiva sind unterschiedlich und können den Bereich des vegetativen Nervensystems betreffen (z.B. Verstopfung, Kreislaufprobleme). SSRI können Übelkeit, Unruhe und sexuelle Funktionsstörungen verursachen. Eine langsame Dosissteigerung kann helfen, Nebenwirkungen zu reduzieren.
• Absetzen von Antidepressiva: Antidepressiva sollten nicht abrupt abgesetzt werden, da dies zu Absetzbeschwerden führen kann. Das Ausschleichen sollte langsam und unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
• Johanniskraut: In der Behandlung leichter und mittelschwerer Depressionen können auch Johanniskrautpräparate eingesetzt werden. Es ist jedoch wichtig, auf Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu achten.
• Ketamin: Esketamin, eine Form des Ketamins, hat in der Forschung eine rasche antidepressive Wirkung gezeigt und ist als Nasenspray zur Depressionsbehandlung zugelassen, wenn andere Antidepressiva nicht ausreichend wirken. Es wird immer in Kombination mit Antidepressiva angewendet und darf nur unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

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