Hirnmetastasen bei Brustkrebs: Lebenserwartung und Behandlungsstrategien

Hirnmetastasen sind Absiedlungen von Krebszellen im Gehirn, die von einem Primärtumor in einem anderen Organ ausgehen. Besonders häufig treten sie bei Lungen- und Brustkrebs auf. Brustkrebs ist für etwa 15 bis 20 Prozent aller Hirnmetastasen verantwortlich. Obwohl Hirnmetastasen generell schwer zu behandeln sind, gibt es stetige Fortschritte in der Entwicklung von Krebsmedikamenten, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden und somit auch Hirnmetastasen effektiv behandeln können.

Ursachen und Risikofaktoren

Grundsätzlich kann es bei jedem Tumor zu Absiedlungen im Gehirn kommen. Besonders häufig ist dies jedoch bei Lungen- und Brustkrebs der Fall. Lungenkrebs ist für 40 bis 60 Prozent und Brustkrebs für 15 bis 20 Prozent aller Hirnmetastasen verantwortlich. Warum das so ist, konnten Forschende noch nicht entschlüsseln. Was sie jedoch wissen, ist: Bestimmte Genmutationen, die zu einem aggressiven Tumorwachstum führen, erhöhen auch das Risiko für Hirnmetastasen.

So haben Patientinnen und Patienten mit Lungenkrebs, bei denen beispielsweise eine ALK- oder ROS1-Mutation vorliegt, eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Hirnmetastasen. Bei Brustkrebs konnten Forschende einen Zusammenhang zwischen bestimmten Eigenschaften des Primärtumors und Hirnmetastasen herstellen. Ist der ursprüngliche Tumor Hormonrezeptor-negativ, HER2-positiv oder triple-negativ (TNBC), steigt das Risiko für Hirnmetastasen. Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs haben ein erhöhtes Risiko, Hirnmetastasen zu entwickeln.

Symptome von Hirnmetastasen

Zu Beginn verursachen Hirnmetastasen oft keine Symptome. Erst wenn sie größer werden oder in empfindlichen Hirnregionen auftreten, lösen sie Beschwerden aus. Mögliche Symptome sind:

• Kopfschmerzen
• Neurologische Funktionsstörung, wie zum Beispiel eine Lähmung von Armen oder Beinen
• Kognitive Störung wie Erinnerungsstörungen, Stimmungsschwankungen oder Persönlichkeitsveränderungen
• Sprachstörungen
• Veränderungen beim Sehen, Riechen, Hören oder beim Tasten
• Krampfanfälle / epileptische Anfälle
• Schlaganfall
• Hirnorganisches Psychosyndrom
• Weitere Hirndruckzeichen wie Übelkeit und Erbrechen
• Müdigkeit bis hin zu Bewusstseinsstörungen

Meist sind nicht die Metastasen selbst der Grund für die Symptome, sondern der erhöhte Hirndruck, der durch die Tochtergeschwulste ausgelöst wird.

Lesen Sie auch: Behandlung von Nervenschmerzen nach Brustkrebs-OP

Diagnose von Hirnmetastasen

Für die Diagnose von Hirnmetastasen gibt es verschiedene Untersuchungen. Im Rahmen einer neurologischen Untersuchung fahnden Ärztinnen und Ärzte nach Hinweisen für einen erhöhten Hirndruck oder Störungen der Bewegungen, Reflexe sowie des Denkens, der Wahrnehmung oder Aufmerksamkeit (kognitive Beeinträchtigungen). Bildgebende Verfahren können Hirnmetastasen meist sichtbar machen. Dazu gehören zum Beispiel:

• Magnetresonanztomografie (MRT = Kernspintomografie) - eine Methode, die mit starken Magnetfeldern arbeitet und das Gehirn „scheibchenweise“ aufnimmt, es entstehen detaillierte Schnittbilder. Die MRT ist empfindlicher und kann kleinere Veränderungen besser aufspüren als die Computertomografie (CT). Somit werden oft mehrere Hirnmetastasen gefunden.
• Computertomografie (CT) - eine Untersuchung, bei der Röntgenstrahlen zum Einsatz kommen. Wie bei der MRT entstehen bei einer CT hochaufgelöste Schnittbilder.
• Positronenemissionstomografie (PET) - die Untersuchung macht Bereiche sichtbar, deren Stoffwechsel besonders aktiv ist (zum Beispiel Krebszellen).
• Biopsie - dabei werden Gewebeproben aus dem verdächtigen Bereich entnommen und danach im Labor unter dem Mikroskop analysiert. Das Vorhandensein oder Fehlen besonderer Merkmale von Krebszellen (molekularbiologische Marker) lässt sich anhand der Gewebeprobe nachweisen, was für die Therapie von Bedeutung sein kann. Die Entnahme einer Gewebeprobe ist jedoch belastend für die Betroffenen.

Außerdem führt der Arzt sogenannte molekularpathologische Untersuchungen durch, über die sich detaillierte Aussagen darüber treffen lassen, was genau im Inneren der Zellen gestört ist. Diese Untersuchungen sind sehr hilfreich, um eine Prognose zu stellen und den Behandlungsplan möglichst optimal darauf auszurichten.

Behandlungsmöglichkeiten von Hirnmetastasen

Wenn Hirnmetastasen bei Brustkrebs diagnostiziert wurden, gibt es verschiedene Behandlungsmöglichkeiten. Die Therapien können oft die Prognose und Lebensqualität der Betroffenen verbessern. Die Behandlung von Hirnmetastasen sollte ein interdisziplinäres Behandlungsteam übernehmen. Dabei arbeiten Ärztinnen und Ärzten verschiedener Fachrichtungen eng zusammen. Das Team legt für jede Frau mit metastasiertem Brustkrebs und Hirnmetastasen individuell die bestmögliche und am wenigsten belastende Therapie fest. Am besten geschieht dies in einem Tumorboard, an dem Expertinnen und Experten aus verschiedenen Fachgebieten teilnehmen. Beispiele: Neurologie, Neuroonkologie, Neurochirurgie, Strahlentherapie, Neuroradiologie, Pathologie. So lässt sich oft eine maßgeschneiderte Behandlung für jede Frau festlegen.

Mögliche Behandlungen sind:

• Kortison: Hirnmetastasen können ein Hirnödem und Schwellungen verursachen. Dadurch steigt der Hirndruck. Dieser kann wiederum verschiedene Symptome mit sich bringen. Die wichtigste Therapiemaßnahme ist, den erhöhten Hirndruck durch Steroide (Kortison) zu senken (meist als Tablette). Das Hirnödem lässt sich durch diese Behandlung vermindern. Bei vielen Betroffenen bessern sich die Symptome zumindest für einige Wochen.

  Lesen Sie auch: Lebenserwartung bei Brustkrebs-Hirnmetastasen

• Antiepileptika (Antikonvulsiva): Manche erleben aufgrund der Hirnmetastasen epileptische Anfälle (Krampfanfälle). Dann können sogenannte Antikonvulsiva oder Antiepileptika helfen. Wenn in den nächsten Monaten nach dem Krampfanfall kein weiterer epileptischer Anfall auftritt, können Ärztinnen und Ärzte das Medikament wieder „ausschleichen“. Das heißt: Sie verringern die Dosis des Medikaments schrittweise und setzen es schließlich ab. Wenn der metastasierte Brustkrebs jedoch fortschreitet und erneut Symptome auftreten, lässt sich das Antikonvulsivum eventuell dauerhaft anwenden.

• Medikamente: Medikamente spielen bei der Therapie von Hirnmetastasen bei einem Mammakarzinom eine wesentliche Rolle. Ärztinnen und Ärzte setzen hier die gleichen Arzneimittel ein, die auch bei der Behandlung von Metastasen in anderen Organen aufgrund einer Brustkrebserkrankung helfen können. Bei einem Mammakarzinom können sich Metastasen nicht nur im Gehirn, sondern auch in den Knochen, in der Leber oder Lunge bilden. Seltener entstehen die Tochtergeschwulste in der Haut. Die Medikamente greifen die Krebszellen an verschiedenen „Schwachpunkten“ an. Sie blockieren zum Beispiel Signalwege, die für die Teilung und Vermehrung der Krebszellen wichtig sind. Andere Arzneimittel aktivieren das Immunsystem, damit es wieder selbst gegen die Krebszellen vorgeht. Solche zielgerichtet wirkenden Medikamente (engl. „targeted therapy“) kommen infrage, wenn die Tumorzellen bestimmte Merkmale aufweisen. Medikamente lassen sich entweder als alleinige Behandlung gegen Hirnmetastasen einsetzen. Sie sind aber auch mit anderen Therapien kombinierbar, etwa mit der Strahlentherapie (Ganzhirnbestrahlung) oder Radiochirurgie (eine Variante der Strahlentherapie). Daneben spielen noch andere Krebsmedikamente wie die Antihormontherapie und Chemotherapie eine wesentliche Rolle. Das Problem der Chemotherapie kann jedoch sein, dass aufgrund der Blut-Hirn-Schranke nicht genügend Zytostatika bei den Hirnmetasen ankommen.

• Operation: Bei Hirnmetastasen kann in manchen Fällen auch eine Operation infrage kommen. Ärztinnen und Ärzte nutzen die OP einerseits zur Diagnostik, um die besonderen Eigenschaften der Krebszellen zu bestimmen. Metastasen im Gehirn können andere biologische Merkmale besitzen als Tochtergeschwulste an einer anderen Stelle des Körpers. Dies kann wiederum für die Therapie wichtig sein. So kann zum Beispiel in einer Hirnmetastase der Rezeptorstatus (HER2, Hormonrezeptoren) anders sein als im Ursprungstumor in der Brust. Ob eine Metastase besondere Merkmale besitzt und welche das genau sind - das versucht man, im Rahmen der OP herauszufinden. Die Operation eignet sich andererseits auch zur Therapie von Hirnmetastasen. Ärztinnen und Ärzte versuchen dabei, die Metastasen im Gehirn chirurgisch zu entfernen. Die Überlebenszeit kann sich dadurch verlängern lassen. Die OP besitzt außerdem eine palliative Wirkung. Die Operation von Hirnmetastasen ist ein Eingriff im äußerst empfindlichen Gehirn, der mit einigen Risiken behaftet ist. Möglich sind zum Beispiel eine Hirnschwellung, Blutungen oder anschließende Funktionsstörungen des Gehirns. Den Eingriff sollte immer ein Behandlungsteam durchführen, das viel Erfahrung mit dieser Art der Operation hat (Neurochirurgie). Außerdem sollten Ärztinnen und Ärzte die Entscheidung für oder gegen eine OP immer im Einzelfall gut abwägen.

• Radiochirurgie: Die Radiochirurgie (auch stereotaktische Bestrahlung) ist eine Bestrahlungsmethode, die sehr zielgenau wirkt. Sie heißt daher auch „Operation ohne Messer“ oder „Operation mit Strahlen“. Dabei wird die gesamte, zuvor errechnete Strahlendosis als Einzeldosis verabreicht. Bei einer „herkömmlichen“ Strahlentherapie (Radiotherapie) sind es dagegen mehrere einzelne Fraktionen in mehreren Sitzungen. Die Radiochirurgie kann eine Alternative zur OP von Hirnmetastasen sein. Sie wirkt sowohl bei strahlenempfindlichen (radiosensitiven) als auch bei strahlenunempfindlichen (radioresistenten) Tumoren.

  Die Radiochirurgie lässt sich zum Beispiel in folgenden Fällen einsetzen:

  Lesen Sie auch: Behandlung von Taubheitsgefühl nach Brustkrebs

  • Singuläre Hirnmetastase (es sind noch andere Metastasen im Körper nachweisbar)
  • Solitäre Hirnmetastase (es sind keine weiteren Metastasen im Körper nachweisbar)
  • Oligometastasierung: Es gibt wenige (zwei bis vier) Hirnmetastasen, die kleiner als 2,5 Zentimeter sind
  • Nach der Entfernung einer großen, raumfordernden Metastase
  • Keine oder stabile (über drei Monate) weitere Metastasen
  • Kleine, tieferliegende Veränderung
  • Veränderungen, die operativ schlecht zugänglich sind, beispielsweise am Hirnstamm
  • Geringer raumfordernder Effekt der Metastase - der Durchmesser beträgt weniger als drei Zentimeter
  • Rezidivmetastase - nach einer Ganzhirnbestrahlung oder Operation entwickelt sich eine neue Metastase im Gehirn
  • Bei gutem Allgemeinzustand
  • Bei internistischen Risikofaktoren, zum Beispiel Herz-Kreislauf-Risiken

  Auch bei einer höheren Anzahl an Hirnmetastasen aufgrund der Brustkrebserkrankung kann die Radiochirurgie eventuell eine Alternative zur Ganzhirnbestrahlung sein.

  Die Nebenwirkungen der Radiochirurgie können zum Beispiel sein:

  • Akute leichte Kopfschmerzen
  • Übelkeit
  • Hirnödem, das mit einer zeitlichen Verzögerung auftritt - bestehende neurologische Defizite können sich vorübergehend verschlechtern
  • Radionekrose, die verzögert einsetzt - dabei sterben Zellen im Gehirn aufgrund der Strahleneinwirkung ab.

• Ganzhirnbestrahlung: Die Bestrahlung des gesamten Gehirns (Ganzhirnbestrahlung) ist meist die Standardtherapie bei mehreren (multiplen) Hirnmetastasen. Einzelne (singuläre) Hirnmetastasen werden heute nämlich seltener diagnostiziert. Wenn sich eine einzelne Hirnmetastase nachweisen lässt, beweist dies, dass der Tumor die Fähigkeit zur Metastasierung ins Gehirn besitzt. Ärztinnen und Ärzte müssen mit weiteren mikroskopisch kleinen Veränderungen im Gehirn rechnen, die auf MRT-Bildern nicht sichtbar sind.

  Die Strahlentherapie wird meist in folgenden Fällen eingesetzt:

  • Als erste (primäre) Behandlung bei Patientinnen, die ungünstige Prognosefaktoren (bei ein bis vier Metastasen) mitbringen, oder multiple Metastasen haben, die sich weder mittels Neurochirurgie (Operation) noch Radioradiochirurgie (stereotaktische Bestrahlung) behandeln lassen.
  • Unterstützend (adjuvant) nach einer operativen Entfernung der Metastase oder nach einer radiochirurgischen Behandlung.

  Bei vielen Patientinnen verbessert die Ganzhirnbestrahlung die neurologischen Symptome und die Lebensqualität.

  Die Strahlentherapie kann einige Nebenwirkungen verursachen, zum Beispiel:

  • Haarausfall - ein Haarverlust kann prinzipiell bei allen Patientinnen und Patienten auftreten. Meist lässt er sich nicht mehr komplett rückgängig machen.
  • Frühe neurologische Nebenwirkungen: Möglich sind zum Beispiel Übelkeit, Erbrechen, Fieber und eine Verschlechterung des neurologischen Zustands.
  • Späte Nebenwirkungen - zum Beispiel Schwindel, Übelkeit und Müdigkeit mehrere Monate nach der Strahlentherapie.
  • Schäden am Nervensystem, die sich nicht rückgängig machen lassen. Möglich sind eine Demenz, Störung der Bewegungskoordination oder Harninkontinenz. Das Ausmaß der Schädigung hängt vor allem von der verabreichten Gesamtdosis und dem Fraktionierungsschema ab. Heute wird jedoch eine niedrigere Strahlendosis pro Einzelsitzung verabreicht.

  Manchmal kehrt eine Metastase wieder (Rezidivmetastase). Die Behandlung von wiederkehrenden (rezidivierenden) Hirnmetastasen hängt davon ab, welche Therapie eine Patientin zuvor schon durchlaufen hat. Folgende Möglichkeiten gibt es:

  • Eine erneute Operation kann vor allem bei großen Metastasen hilfreich sein.
  • Die Ganzhirnbestrahlung kann Patientinnen helfen, die diese Behandlung zuvor noch nicht erhalten haben.
  • Die Radiochirurgie ist bei Patientinnen sinnvoll, die zuvor operiert wurden oder sich einer Ganzhirnbestrahlung unterzogen haben.

Blut-Hirn-Schranke: Eine Herausforderung für die Behandlung

Ein spezieller Schutzmechanismus unseres Gehirns erschwert die Behandlung von Hirnmetastasen: die Blut-Hirn-Schranke. In unserem Körper finden ständig verschiedene Austauschprozesse statt. Dabei spielt das Blut eine entscheidende Rolle. Es transportiert verschiedene Moleküle zu den Organen oder von dort ab. Dieser Austausch wird überall gut kontrolliert - besonders sorgfältig für das zentrale Nervensystem (ZNS), also das Gehirn und das Rückenmark. Denn das ZNS reagiert auf viele Moleküle sehr empfindlich. Dazu gibt es zwei Sicherheitsbarrieren. Die erste Barriere ist eine dicht gepackte Zellschicht, die sogenannte Blut-Hirn-Schranke (BHS). Die zweite Kontrollinstanz ist ein aktiver Rücktransport. Sie schützen das ZNS vor Krankheitserregern oder schädlichen Substanzen und kontrollieren, welche Stoffe aus dem Blut ins Gehirn gelangen und welche nicht.

Obwohl diese beiden Sicherheitsbarrieren für unseren Körper lebenswichtig sind, erschweren sie die effektive Behandlung von Gehirnerkrankungen, wie z. B. Hirntumoren bzw. Hirnmetastasen. Denn während die meisten Medikamente - auch Krebsmedikamente - die BHS absichtlich nicht passieren sollen, ist es bei der Behandlung von Hirnmetastasen unerlässlich, dass sie diese natürliche Barriere überwinden können. Eigenschaften wie die Größe, Ladung oder Löslichkeit von Molekülen können Einfluss darauf haben, ob und wie leicht sie die Barrieren überwinden.

Forschende gehen davon aus, dass die BHS als physiologische Barriere ab einer Hirnmetastasen-Größe von 1 bis 2 Millimetern nicht mehr intakt ist. Dann ist es möglich, dass auch größere Moleküle eingesetzter Medikamente die BHS passieren. Wie lange sie dort verbleiben und ihre Wirkung entfalten können, bevor sie wieder abtransportiert werden, ist abhängig von sogenannten Transportproteinen oder Exportproteinen, die die Aufnahme in Zellen oder die Ausscheidung beeinflussen. So wirken viele Krebsmedikamente nicht gegen Hirnmetastasen (klassische Chemotherapien oder auch einige zielgerichtete Therapien) oder nur zeitlich begrenzt (Immuntherapien), weil sie entweder die BHS gar nicht erst passieren können oder schnell wieder von Exportproteinen entfernt werden.

Therapien, die diese Barrieren überwinden und im ZNS ihre Wirkung entfalten können, werden intensiv erforscht. Bereits heute gibt es Wirkstoffe, mit denen einerseits der Primärtumor gut behandelt werden kann, die aber andererseits auch die Blut-Hirn-Schranke überwinden und effektiv gegen Metastasen im Zentralen Nervensystem wirken können. Dank der Fortschritte in der Entwicklung von zielgerichteten Therapien ist es mittlerweile auch möglich, Hirnmetastasen medikamentös zu behandeln und nicht nur per Operation oder Bestrahlung. Zielgerichtete Therapien, Immuntherapien und Antihormontherapien konnten in Studien das Überleben von bestimmten Patientengruppen deutlich verlängern. Zudem forschen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler intensiv an der Entwicklung neuer Krebsmedikamente, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Und bereits heute gibt es Wirkstoffe, die z. B. effektiv Lungenkrebs und gleichzeitig Hirnmetastasen behandeln können. Weitere Mechanismen zur Überwindung der BHS sind in der Erforschung, beispielsweise das Verpacken von Wirkstoffen in sogenannten Nanopartikeln.

Lebenserwartung bei Hirnmetastasen

Die Lebenserwartung bei Hirnmetastasen hängt von verschiedenen Faktoren ab, darunter:

• Art und Stadium des Primärtumors
• Anzahl und Größe der Hirnmetastasen
• Allgemeinzustand des Patienten
• Verfügbarkeit und Wirksamkeit der Behandlung

Generell sind Hirnmetastasen ein Zeichen für ein fortgeschrittenes Krebsstadium. Die Lebenserwartung bei Patienten mit Hirnmetastasen beträgt im Durchschnitt nur drei bis sechs Monate. Etwa zehn Prozent der Betroffenen überleben die ersten zwölf Monate nach der Diagnose, nur einzelne Patienten leben noch mehrere Jahre mit ihrer Erkrankung. Bei multiplen Hirnmetastasen ist die Prognose in der Regel schlechter als bei einer einzelnen Tochtergeschwulst.

Allerdings gibt es auch Patientinnen mit Brustkrebs und Hirnmetastasen, die länger leben. Ein Viertel der Erkrankten mit Hirnmetastasen lebt länger als zwei Jahre. Signifikant mit einem Langzeitüberleben assoziiert waren folgende Faktoren:

• jüngeres Alter
• positiver Hormonrezeptorstatus
• positiver HER2-Status
• eine geringe Anzahl von Hirnmetastasen
• keine extrakraniale Metastasierung
• stattgehabte Chemo nach Diagnose der Hirnmetastasen

Neuere Studien zeigen durchschnittliche Überlebenszeiten von vier bis fünf Jahren und es sind aufgrund der neuen Entwicklungen der letzten Jahre weitere deutliche Verbesserungen zu erwarten.

Neue Therapieansätze

Ein vielversprechender neuer Therapieansatz ist das Medikament "Enhertu", ein Antikörper-Konjugat, das in einer großen klinischen Studie bei Patientinnen mit Metastasen im Gehirn getestet wurde. Nach einem Jahr lebten noch 90 Prozent der Patientinnen, egal ob sie Hirnmetastasen hatten oder nicht. Bei den Patienten, die noch keine medikamentöse Vorbehandlung hatten, haben über 80 Prozent der Patienten ein messbares Schrumpfen des Tumors gehabt.

Faktoren, die die Prognose beeinflussen

Laut der interdisziplinären S3-Leitlinie für die Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms sollen folgende Faktoren standardmäßig erhoben werden, um den Erkrankungsverlauf einzuschätzen und die Therapie festzulegen:

• TNM-Klassifikation (Tumorgröße, Lymphknotenbefall, Vorliegen von Fernmetastasen)
• Resektionsrandstatus (R-Klassifikation)
• feingeweblicher Tumortyp (histologischer Typ)
• die Rezeptoren ER, PR, HER 2
• Grad der Bösartigkeit (histologisches Grading)
• Höhe von Ki-67, einem Marker, der die Zellteilungshäufigkeit misst
• Eindringen des Tumors in Gefäße (Lymphgefäßeinbruch)
• das Erkrankungsalter

Außerdem gelten folgende Faktoren als relevant für die Prognose eines Mammakarzinoms und die Planung des individuellen Therapieschemas:

• molekulare Eigenschaften des Tumors und Rezeptorstatus
• Status der Menopause
• Nebenerkrankungen („Komorbitäten“)

Vorbeugung von Hirnmetastasen

Der Ursprung von Hirnmetastasen liegt in anderen Krebserkrankungen im Körper, von denen aus der Tumor beginnt zu streuen. Diesem Prozess lässt sich kaum bis gar nicht vorbeugen. In einigen Fällen, in denen noch keine Hirnmetastasen festzustellen sind, empfehlen Ärzte, vorbeugend den Kopf zu bestrahlen. Grundsätzlich hilft eine gesunde Lebensweise, das Risiko für eine Krebserkrankung zu senken.

tags: #brustkrebs #hirntumor #lebenserwartung