Die Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen und zeichnet sich durch starke Schmerzen sowie eine Vielzahl von Begleitsymptomen aus, darunter Übelkeit, Licht- und Lärmempfindlichkeit. Diese Symptome beeinträchtigen den Alltag der Betroffenen erheblich und führen zu sozioökonomischen Belastungen, beispielsweise durch Arbeitsausfälle oder reduzierte Produktivität. Obwohl es keine heilende Therapie für Migräne gibt, stehen heute zahlreiche Behandlungsoptionen zur Verfügung, darunter akute und präventive Ansätze.
Konventionelle Therapieansätze und ihre Grenzen
Der Behandlungsstandard (SOC) bei Clusterkopfschmerz und Migräne ist eine Triptantherapie. Triptane sind Serotonin-Rezeptor-Agonisten, die bei mittelschwerer bis schwerer Migräne eingesetzt werden. Die Einnahme sollte möglichst früh in der Kopfschmerzphase der Migräne erfolgen. Allerdings sind nur circa 30 % der Patient:innen zwei Stunden nach Triptaneinnahme schmerzfrei, und 30-40 % erfahren einen Rebound. Eine aktuelle Studie (n=2284) zeigte, dass eine beträchtliche Anzahl von Patient:innen nicht auf Triptane anspricht oder diese nicht verträgt: 42,5 % sind Non-Responder, 13,1 % sind resistent gegenüber ≥2 Triptanen und 3,9 % zeigen kein Ansprechen auf ≥3 Triptane. Gerade für diese Patient:innenpopulation sind zwingend neue Therapien erforderlich.
Immunologische Therapieansätze: Ein neuer Horizont
Ein bedeutender Fortschritt wurde mit der Zulassung von Antikörper-(AK-)Therapien erreicht, die gezielt auf das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) oder dessen Rezeptor (CGRP‑R) wirken. Diese Therapien bieten eine spezifische Möglichkeit zur Migräneprophylaxe.
CGRP und seine Rolle bei Migräne
CGRP ist ein Neuropeptid, das eine wichtige Rolle bei der Pathophysiologie der Migräne spielt. Es ist an der Erweiterung von Blutgefäßen beteiligt, was zur Entstehung von Kopfschmerzen beitragen kann. CGRP ist jedoch nicht nur ein Kopfschmerz-Problem, sondern auch eine wichtige Substanz bei der Homöostase in gastrointestinalen und kardiovaskulären Systemen. Zusätzlich ist CGRP allerdings auch ein Akteur im Immunsystem, wie neuere Untersuchungen zeigen.
Wirkweise der CGRP-Antagonisten
CGRP-Antagonisten blockieren die Wirkung von CGRP, indem sie entweder an das CGRP-Molekül selbst oder an seinen Rezeptor binden. Eptinezumab, Fremanezumab und Galcanezumab richten sich gegen CGRP selbst; Erenumab bindet an den CGRP-Rezeptor. Der CGRP-Rezeptor ist an Stellen lokalisiert, die für die Pathophysiologie der Migräne relevant sind, wie etwa dem Ganglion trigeminale (Nervenknoten des Trigeminusnervs). Durch die Blockade von CGRP können diese Medikamente die Häufigkeit und Intensität von Migräneattacken reduzieren.
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Verfügbare CGRP-Antagonisten
Mehrere CGRP-Antagonisten sind in Deutschland für die Migräneprophylaxe zugelassen:
- Erenumab: Ein monoklonaler Antikörper, der an den CGRP-Rezeptor bindet.
- Fremanezumab: Ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der CGRP selbst bindet.
- Galcanezumab: Ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der ebenfalls CGRP bindet.
- Eptinezumab: Wirkt auch gegen CGRP.
Klinische Evidenz für CGRP-Antagonisten
Klinische Studien haben die Wirksamkeit von CGRP-Antagonisten bei der Migräneprophylaxe gezeigt. In einer Studie erreichten signifikant mehr Patienten mit Erenumab versus Topiramat eine mindestens 50-prozentige Reduktion ihrer monatlichen Migräne-Tage (55,4 % versus 31,2 %; OR 2,76; p < 0,001). Eine Metaanalyse bestätigte den Erfolg der CGRP-Antagonisten und zeigte, dass Topiramat zwar noch etwas effektiver als die Antikörper war, Botulinumtoxin Typ A jedoch vermeintlich nur halb so wirksam war. Bereits nach ein bis zwei Wochen lässt sich ein signifikanter Unterschied zu einem Placebo nachweisen.
Sicherheitsprofil und mögliche Risiken
Im Allgemeinen gelten CGRP-Antagonisten als gut verträglich. Sie haben kaum akute Nebenwirkungen und scheinen auch denen noch zu helfen, die bereits alles probiert haben. Mehrere Wissenschaftler argumentieren nun allerdings unabhängig voneinander, dass diese Studien auf die kurzfristige Sicherheit der Anwendung beschränkt waren und verschiedene Risiken bei längerer Behandlung nicht ausgeschlossen werden können. Im Zulassungsprozess der europäischen Arzneimittelbehörde EMA wurde auf den Mangel an präklinischen Daten verwiesen, da kein Tiermodell für Migräne existiert. Somit ist auch die präklinische Datenlage zur Sicherheit begrenzt.
Da CGRP eine Reihe wichtiger Rollen im Körper einnimmt, könnte ein Block dieser Funktion Probleme mit sich bringen. CGRP ist nicht nur ein Kopfschmerz-Problem, sondern auch eine wichtige Substanz bei der Homöostase in gastrointestinalen und kardiovaskulären Systemen und ein Akteur im Immunsystem.
CGRP und das Immunsystem
Assas (2021) beleuchtete die Rolle von CGRP im Immunsystem. Nerven, die CGRP enthielten, wurden in nächster Nähe zu Zellen im peripheren Gewebe gesehen, die gewissermaßen als Wachposten fungieren, wie beispielsweise Mastzellen, Makrophagen und dendritische Zellen. CGRP kann beispielsweise die Antigenpräsentation in dendritischen Zellen modulieren und indirekt die Funktion von T-Zellen beeinflussen. In mit dem Varicella zoster-Virus infizierten sensorischen Nervenzellen sank die CGRP-Genexpression der Zellen. In einer weiteren Studie zeigte sich, dass mit dem Herpes simplex-Virus (HSV-1) infizierte Makrophagen höhere Mengen des inflammatorischen Zytokins IL-1β abgaben, wenn sie mit CGRP behandelt wurden.
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In der Haut scheint CGRP dagegen eine etwas andere Rolle einzunehmen. Es konnte nach neueren Studien die Virulenz von Staphylococcus epidermidis, einem bei uns ‘heimischen’ Bakterium, steigern. CGRP fördert somit eine gesunde bakterielle Gemeinschaft auf unserer Haut. Gleichzeitig kann die Substanz aber auch direkt antibakteriell wirken. Darüber hinaus deutet eine Reihe von Untersuchungen auch auf eine kritische Rolle von CGRP bei der Bekämpfung von Parasiten.
Empfehlungen für die Anwendung von CGRP-Antagonisten
Angesichts der potenziellen immunologischen Effekte der CGRP-Antagonisten ist eine achtsame und umsichtige Behandlung der Migräne angebracht. Es wird vorgeschlagen, besonders solche Patienten in der Prophylaxetherapie engmaschig zu beobachten, die ein Risiko für bestimmte virale, bakterielle oder parasitische Infektionen tragen. Zudem wird empfohlen, die Dosierungen graduell zur optimalen Symptomlinderung bei minimaler Dosis zu steigern.
Weitere Therapieansätze
Neben den immunologischen Therapieansätzen gibt es weitere Optionen zur Behandlung von Migräne:
- Akuttherapie: Bei Migräne mit Aura können Analgetika (Schmerzmittel) beim Einsetzen der Aura genommen werden. Dabei muss von Beginn an eine ausreichende Dosierung (Startdosis) erfolgen. Vor der Analgetikagabe sollte initial die Nausea/Übelkeit behandelt werden. Als Analgetika kommen Paracetamol (Mittel der ersten Wahl bei Kindern, Schwangeren und Stillenden) bzw. Ibuprofen in Frage. Bei mittelschwerer bis schwerer Migräne werden Triptane eingesetzt.
- Nicht-medikamentöse Therapie: Viele kennen die Faktoren oder Situationen, die möglicherweise die Migräneattacke auslösen und versuchen diese so genannten Trigger zu vermeiden. Es empfiehlt sich daher eine Triggerbewältigung, bei dem sich die Betroffenen den Triggern von Zeit zu Zeit bewusst aussetzen. Die Universitätsmedizin Würzburg sucht Menschen mit und ohne Migräne für eine Neurofeedback-Studie im Bereich Migränetrigger.
- Prophylaxe mit anderen Medikamenten: Wenn andere Therapien nicht erfolgreich sind oder kontraindiziert sind, kann Valproinsäure nach sorgfältiger Abwägung möglicher alternativer Behandlungsmethoden zur Migräneprophylaxe von Erwachsenen ab 18 Jahren eingesetzt werden.
Migräne bei Kindern und Jugendlichen
Der humanisierte monoklonale Antikörper Fremanezumab scheint zur Prophylaxe von episodischer Migräne bei Kindern und Jugendlichen wirksamer als Placebo und genauso verträglich wie bei Erwachsenen zu sein. Dies ist das Ergebnis der Phase-III-Studie SPACE, in der 237 Kinder und Jugendliche im Alter von sechs bis 17 Jahren untersucht wurden. Eine randomisierte Doppelblindstudie zur Behandlung von Migräne-Kopfschmerzen bei Kindern und Jugendlichen konnte zeigen, dass Placebos ebenso gut zur Prophylaxe wirksam waren wie sonst üblich verordnete Medikamente (Amitriptylin oder Topiramat).
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