Die Alzheimer-Krankheit, eine der gefürchtetsten Alterserkrankungen, betrifft weltweit Millionen von Menschen. Im Jahr 2050 wird die Zahl der Demenzkranken voraussichtlich auf 2,6 Millionen ansteigen, sofern kein Durchbruch in der Therapie erfolgt. Trotz intensiver Forschung in den letzten Jahrzehnten gibt es bis heute keine Behandlungsmöglichkeit, die das Erkrankungsalter oder den Verlauf signifikant beeinflussen kann. Die Forschung steht vor großen Herausforderungen, aber auch vielversprechenden neuen Ansätzen. Einer der führenden Köpfe in diesem Bereich ist Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Jens Pahnke, dessen Arbeit wichtige Einblicke in die Pathomechanismen und mögliche Therapieansätze der Alzheimer-Krankheit liefert.
Ernüchterung und neue Hoffnung in der Alzheimer-Forschung
Seit etwa 25 Jahren befasst sich die Alzheimer-Forschung intensiv mit den molekularen Grundlagen dieser Form der Demenz und den daraus abzuleitenden Therapiestrategien. Trotz Fortschritten ist es bisher nicht gelungen, den schleichenden Verlust der Hirnfunktionen dauerhaft zu stoppen oder Klarheit über den Pathomechanismus zu gewinnen. Viele Forschungswerkzeuge, wie Tiermodelle, Hypothesen zur Krankheitsentstehung und Therapieansätze, stehen auf dem Prüfstand.
Das Wissen um die begrenzten Therapiemöglichkeiten demenzieller Erkrankungen hat zwar zugenommen, und es stehen eine Reihe nichtmedikamentöser Behandlungsformen und neu entwickelter Arzneimittel zur Verfügung, die das Fortschreiten kognitiver Störungen verzögern und dem Verlust an Alltagskompetenz entgegenwirken können. Der große Durchbruch, der den fortschreitenden degenerativen Prozess aufhalten könnte, ist jedoch noch nicht gelungen.
Gescheiterte Hoffnungen und die Amyloid-Hypothese
Die Hoffnung auf neue Wirkstoffe, wie die Gamma-Sekretase-Inhibitoren, hat sich als trügerisch erwiesen. Eine große Phase-III-Studie mit Semagacestat musste mangels Effektivität abgebrochen werden. Die Substanz verhinderte zwar die Anhäufung von Amyloid-Plaques im Gehirn, steigerte aber nicht die geistigen Fähigkeiten der Probanden. Die klassische Therapiehypothese, wonach sich durch Abbau der Amyloide die Krankheit bessern sollte, wird zunehmend hinterfragt.
Dennoch werden Medikamente gegen Beta-Amyloide mit Nachdruck weiterentwickelt, darunter mehrere Antikörper. Derzeit stehen den Alzheimer-Patienten vier synthetisch hergestellte Wirkstoffe zur Verfügung: Die drei Acetylcholinesterase-Hemmer Donepezil, Rivastigmin und Galantamin sowie der NMDA-Antagonist Memantine. Sie können den Abbau der geistigen Leistungsfähigkeit verzögern und die Symptomatik etwas lindern. Auch Ginkgo biloba kann bei ausreichender Dosierung dazu beitragen, die Alltagsfähigkeiten zu verbessern.
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Die wachsende Belastung durch Demenz
Die etwa 25.000 Forscher, die sich weltweit mit Fragen der Demenz befassen, stehen zunehmend unter Druck. Alle 20 Jahre verdoppelt sich der Anteil der Demenzkranken in der Bevölkerung. Schon jetzt sind 36 Millionen Menschen demenzkrank, und für das Jahr 2030 wird von 66 Millionen Betroffenen ausgegangen. Die Angaben sind vage, weil von Land zu Land unterschiedliche Alzheimer-Diagnosekriterien zugrunde gelegt werden. Werden künftig Frühdiagnosen mit Hilfe von Biomarkern und Bildgebung früher als bisher gestellt, dürfte die Zahl der Patienten noch schneller ansteigen - und Kosten in Höhe des Bruttoinlandsproduktes einer mittelgroßen Volkswirtschaft verursachen.
Die Suche nach einer Alzheimer-Impfung
Da die Erfolge der medikamentösen Therapie bisher dürftig sind, wird mit Hochdruck an einer Alzheimer-Impfung gearbeitet. Auch dieser Weg ist holprig: Bereits vor mehr als zehn Jahren wurde das Konzept einer aktiven Immunisierung entwickelt, bei der dem Patienten Fragmente der Alzheimer-Plaques zur Antikörper-Bildung injiziert werden. Dieses Konzept wurde aber wegen schwerer Nebenwirkungen (Enzephalitis) relativ rasch wieder aufgegeben.
Um das Problem der Autoimmunität zu umgehen, setzten Wissenschaftler fortan auf die passive Immunisierung mit Antikörpern, die die Alzheimer-Plaques angreifen. Zurzeit laufen international 40 klinische Studien mit mehr als zehn verschiedenen Antikörpern und insgesamt mehr als 10.000 Patienten. Andere Impfstoff-Kandidaten werden noch im Mausmodell geprüft.
Parallel dazu wird weiter an einer aktiven Immunisierung geforscht. So hat Ende 2010 eine europäische Phase-II-Studie mit dem Impfstoff AD02 begonnen, an der 420 Probanden mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz teilnehmen sollen. Der Impfstoff besteht aus einem Peptid-Antigen, das keine T-Zell-Antwort auslöst und das Risiko einer humoralen Autoimmunität reduziert. Erste Ergebnisse zur Wirksamkeit werden Ende 2012 erwartet, sofern es mit der Rekrutierung der Probanden klappt.
Zweifel und Unsicherheiten
Es gibt Zweifel, ob die Stimulierung der körpereigenen Abwehr zur Auflösung der Amyloid-Plaques der richtige Weg ist oder ob nicht beim Abtransport der Plaques mit beträchtlichen Nebenwirkungen zu rechnen ist. Der künftige Stellenwert einer Immunisierung gegen Morbus Alzheimer ist daher kaum einzuschätzen.
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Jens Pahnke und die Bedeutung des Abtransports von Stoffwechselprodukten
Die bisherige Alzheimerforschung hat viel zum Verständnis der neuronalen und biochemischen Prozesse im Verlauf der Erkrankung beigetragen, jedoch relativ wenig zur Aufdeckung der grundlegenden Pathomechanismen. Prof. Dr. Jens Pahnke betont, dass bei 99 Prozent der Alzheimerpatienten die Ursache für ihre Erkrankung unbekannt ist. Die Beta-Amyloid-Kaskaden-Hypothese, wonach verklumpte Eiweißfragmente (Amyloide) den Neuronenabbau im Gehirn anstoßen, muss womöglich überarbeitet werden.
Auch ist nicht geklärt, welche Rolle das Tau-Protein bei der Krankheitsentstehung spielt. Dies mag erklären, warum die auf Amyloid und Tau fixierte pharmazeutische Forschung mit so herben Rückschlägen zu kämpfen hat - womöglich sind die genetischen und molekularbiologischen Zusammenhänge viel komplexer, als bisher angenommen. Neue Tiermodelle könnten nötig sein, um bisher unbekannte ätiologische Faktoren aufzuspüren.
ABC-Transporter als Müllabfuhr des Gehirns
Ein wichtiger Forschungsschwerpunkt von Jens Pahnke liegt auf der Rolle der ABC-Transporter. ABC-Transporter sind Transportmoleküle, die schädliche Stoffe aus dem Gehirn abtransportieren. Gemeinsam mit Kollegen gelang es Pahnke, den entscheidenden Transporter für den Abtransport des Alzheimer-Proteins Beta-Amyloid zu identifizieren. Pahnke und sein Team untersuchen eine ganze Reihe von Heilpflanzen auf ihr Vermögen, diesen Reinigungsmechanismus des Gehirns anzukurbeln.
Von 2009 bis 2011 wurde Jens Pahnke von der Alzheimer Forschung Initiative mit 40.000 Euro unterstützt, um die genauen Mechanismen des viel versprechenden Abtransports von Proteinen weiter zu erhellen. Seine Arbeit trug den Titel: „Arbeiten zur Funktion von Blut-Hirn-Schranken ABC-Transportern für die Exkretion von Beta-Amyloid“.
Die Rolle des ABCC1-Transporters
Während der letzten sieben Jahre hat Prof. Jens Pahnke zahlreiche neue Alzheimer Mausmodelle etabliert, die Defizite in spezifischen Transportmolekülen an der Blut-Hirn-Schranke aufweisen. Die Analyse dieser Modelle zeigte, dass ein Transporter, namentlich ABCC1, ein potenter Auswärtstransporter für das toxische Alzheimer Amyloid aus dem Gehirn ist. Frühere Studien zeigten bereits einen geringen Einfluss des Transporters ABCB1, der jetzt neuentdeckte Transporter ABCC1 erzeugt bei Funktionsverlust einen bemerkenswerten 12-fachen Anstieg des Amyloids im Gehirn.
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Nachfolgend suchten Prof. Pahnke und seine Kollegen nach Substanzen und Medikamenten, die den Transporter ABCC1 aktivieren, um das therapeutische Potential dieser Entdeckung auszuloten. Nach umfangreicher Recherche konnte der Stoff Thiethylperazin identifiziert werden, der aktuell in den USA als Medikament gegen Übelkeit und Erbrechen eingesetzt wird. Die Rostocker Forscher konnten unter Anwendung des Thiethylperazins die Amyloidmenge in Mäusen um ca. 70 Prozent senken.
Neue Therapieoption entdeckt
Nach Angaben des Rostocker Forschungsleiters Jens Pahnke ließ sich mit dem bereits seit Jahrzehnten bekannten Arzneistoff Thiethylperazin die Menge der Alzheimer-Eiweiße innerhalb von 25 Tagen um rund 70 Prozent senken. Es sei somit das erste Mal gelungen, die Funktion des ABCC1-Transporters für die Alzheimer-Demenz aufzudecken und auch medikamentös zu beeinflussen. Es gelte nun, dieses Medikament weiterzuentwickeln. Pahnke ging davon aus, dass bis zum Einsatz noch weitere fünf Jahre vergehen könnten.
Heilpflanzenforschung: Griechischer Bergtee und Johanniskraut
Pahnke und sein Team untersuchen auch das Potenzial von Heilpflanzen zur Unterstützung des Abtransports von schädlichen Stoffen aus dem Gehirn. Besonders hervorzuheben sind hier der griechische Bergtee und das Johanniskraut.
Griechischer Bergtee (Sideritis scarica)
In Griechenland gilt das Eisenkraut schon seit jeher als Heilmittel und wird zur Stärkung der Geisteskräfte eingesetzt. 2010 zeigten die Laborarbeiten Pahnkes, dass hinter der positiven Wirkung des griechischen Krauts mit dem wohlklingenden botanischen Namen „Sideritis scarica“ tatsächlich mehr steckt. Sein Team behandelte transgene Mäuse, die in jedem Fall Alzheimer-Symptome ausbilden, mit einem Extrakt aus griechischem Eisenkraut. Das Ergebnis war ein gesteigertes Gedächtnis- und Orientierungsvermögen der Tiere, das durch eine Reduktion der Alzheimer-typischen Ablagerungen erzielt werden konnte.
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Laut aktuellen Forschungsergebnissen Pahnkes hat das Johanniskraut einen Zusatznutzen. Ein spezielles nebenwirkungsarmes Johanniskrautextrakt ist ebenfalls in der Lage, Alzheimer-Plaques zu reduzieren und kann die Gedächtnis- und Orientierungsfunktion verbessern. Da Demenzpatienten häufig an Depressionen leiden, ist eine kombinierte Therapie von Depressionen und Demenzen von großem Interesse für betroffene Senioren.
Die Rolle von Depressionen bei Alzheimer
Mittlerweile gehen Pahnke und sein Team davon aus, dass bei Altersdepressionen und Demenzerkrankungen ähnliche oder sogar derselbe ursächliche Mechanismus eine Rolle spielt. Bei Alzheimer-Patienten, die derzeit mit Johanniskraut behandelt werden, sehen die Forscher die ganze Bandbreite von Reaktionen auf die Gabe, von keiner messbaren Wirkung über eine Stabilisierung oder einer Verbesserung bis hin zur rapiden Verbesserung der kognitiven Leistungen.
Prävention und Lebensstilmodifikation
Da wir in diesem Jahrzehnt kaum mit bahnbrechenden Erfolgen in der Therapie des Morbus Alzheimer rechnen können, richtet sich der Blick auf die Prävention. Der Hauptrisikofaktor für die Erkrankung ist das höhere Lebensalter. Mit einer Prävalenz von 35 Prozent bei den über 90-Jährigen könnte es sich bei der Alzheimer-Demenz um einen normalen Alterungsprozess handeln, der bei manchen Menschen - aus bisher unbekannten Gründen - zu geistiger Verwirrung führt und bei anderen weitgehend symptomlos verläuft.
Erkenntnisse aus der Nonnen-Studie
Eine häufig zitierte US-amerikanische Studie („Nonnen-Studie“) mit 678 Frauen im Alter von 75 bis 106 Jahren hatte gezeigt, dass die Menge an Amyloid-Plaques im Gehirn wenig Rückschlüsse auf die kognitive Leistungsfähigkeit zulässt. Etwa ein Drittel der Nonnen mit postmortal deutlich nachweisbarer Alzheimer-Neuropathologie wiesen zu Lebzeiten keine Demenzsymptome auf. Umgekehrt waren manche Nonnen dement, hatten aber keine krankhaften Ablagerungen im Gehirn. Studienautor Dr. David Snowdon vermutet auf Basis dieser Daten, dass insbesondere Schlaganfälle das Risiko für Alzheimer erhöhen und für die Entstehung einer Demenz mindestens ebenso entscheidend sind wie die zunehmende Plaquebildung.
Risikofaktoren und protektive Faktoren
Zwei neue Studien stützen die These, dass sich das Risiko für Alzheimer-Demenz durch Modifikation des Lebensstils - und damit Absenkung des kardiovaskulären Risikos - senken lässt. Eine Metaanalyse fand drei Risikofaktoren für Alzheimer (Diabetes mellitus, Hyperlipidämie in der Lebensmitte, Nikotinkonsum) sowie fünf Faktoren, die das Erkrankungsrisiko statistisch senken (Mittelmeer-Diät, Folsäure-Substitution, geringer bis mäßiger Alkoholkonsum, kognitives Training, Bewegungsaktivität).
Wissenschafter der Universität Kalifornien fanden nach Durchsicht relevanter Studien sieben mögliche Risikofaktoren für Alzheimer-Demenz: Diabetes, Bluthochdruck oder Adipositas in der Lebensmitte, Nikotinkonsum, Depression, kognitive oder körperliche Inaktivität sowie geringe Bildung. Allerdings lassen sich damit höchstens die Hälfte aller Alzheimer-Erkrankungen erklären, wie die Autoren einräumen.
Resilienz und Lebenseinstellung
Ein Team um Dr. Susanne Steinberg von der Universität Pennsylvania beschrieb die Biografien von Menschen, die noch im hohen Alter geistig fit sind. Den Befragten gemeinsam war eine gewisse Zähigkeit, die sich in hohen Widerstandswerten gegen Stress, Angst, Depression und psychische Traumabelastung zeigte. Diese sogenannte Resilienz könnte somit auch für die Weichenstellung im hohen Lebensalter noch eine Rolle spielen.
Eine prospektive Longitudinal-Studie zeigte, dass das Risiko für Alzheimer-Demenz bei den Probanden, die einen Sinn im Leben sahen und Zukunftspläne hatten, geringer war als bei den Befragten mit eher negativen Erwartungen.
Neue Strategien der Neuroprotektion: Verbesserung des zellulären Energiestoffwechsels
Da die klinischen Daten der letzten Jahre zur Therapie des M. Alzheimer enttäuschen, rückt die Verbesserung des zellulären Energiestoffwechsels in den Vordergrund. Beta-Amyloid bildet bereits ganz früh im Krankheitsverlauf kleine intrazelluläre Aggregate, wodurch die mitochondriale Funktion geschädigt, die zelluläre Energie reduziert und die Funktion der Synapsen gestört wird. Als Therapieansätze bieten sich Maßnahmen zum Schutz der Mitochondrien und zur Stimulierung der mitochondrialen Aktivität an.
Die Rolle des Fett- und Energiestoffwechsels
Eine Verbesserung des zellulären Energiestoffwechsels, der durch mitochondriale Dysfunktion eingeschränkt ist, scheint eine vielversprechende Interventionsstrategie zu sein. Auch haben mehrfach gesättigte Fettsäuren womöglich eine mitochondriale Schutzfunktion. Ganz neu sind Hinweise, wonach die Synthese von Isoprenoiden bei Alzheimer-Patienten gestört sein könnte. Isoprenoide sind Intermediärprodukte im Cholesterinstoffwechsel, könnten aber auch die Funktion von neuronalen Signalmolekülen haben und über zelluläre Proteine die synaptische Plastizität modulieren.
Synaptische Plastizität als Schlüssel
Auf neuronaler Ebene steht die Einschränkung der synaptischen Plastizität ganz im Vordergrund - also die Fähigkeit der Nervenzelle, sich an Veränderungen zu adaptieren. Behandlungsstrategien, die auf eine Besserung der synaptischen Plastizität abzielen, versprechen im Moment wahrscheinlich am ehesten Erfolg. Darüber hinaus scheint die Reduktion der intrazellulären neurofibrillären Bündel noch immer eine mögliche Strategie zu sein.
Neue Tiermodelle benötigt
Die meisten Tiermodelle bilden die Einschränkung von synaptischer Plastizität und Neurodegeneration nur ungenügend ab. Hier hat man zu lange Tiermodelle akzeptiert, die zwar die Plaquebildung darstellen, aber die funktionell relevanten Veränderungen des Alzheimer-Patienten nicht zeigen.
Lübecker Forscher widerlegen Theorie zur Übertragbarkeit der Alzheimer-Erkrankung
Die Arbeitsgruppe von Prof. Jens Pahnke am Lübecker Institut für Experimentelle Dermatologie (LIED) der Universität zu Lübeck und am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein in Lübeck, sowie an der Universität in Oslo hat die bisherige Theorie zur Übertragbarkeit der Alzheimer Erkrankung widerlegt. Ihre Arbeit wurde im renommierten Journal EMBOreports publiziert.
Um zu überprüfen, ob krankmachendes Alzheimer-Eiweiß (beta-Amyloid) von Mensch zu Mensch übertragbar ist, verwendete das Team beta-Amyloid mit speziell markierten Kohlenstoffatomen. Die Forscherinnen und Forscher spritzten das markierte beta-Amyloid aus an Alzheimer-erkrankten Mäusen in gesunde Tiere und verfolgten den Weg durch den Körper und die Ablagerung des Moleküls in verschiedenen Organen. Mittels neuartiger hochsensibler und hochspezifischer Messmethoden gelang dem Forscherteam der Nachweis, dass das toxische beta-Amyloid der erkrankten Tiere nicht das Gehirn der gesunden Tiere erreicht. Für Angehörige und das Pflegepersonal ist dies eine sehr gute Nachricht. Den Ergebnissen nach kann Alzheimer somit nicht bei der Pflege von Patientinnen und Patienten übertragen werden.
Die Forschung von Felix Winter: Modellierung biologischer Prozesse
Ein wichtiger Teil der Alzheimerforschung in Rostock ist auch die Modellierung der biologischen Prozesse. Der studierte Wirtschaftsmathematiker Felix Winter von der Interdisziplinären Fakultät hat mit seinen mathematischen Kenntnissen ein Modell erarbeitet, das die Ursachen der Alzheimer Demenz beschreibt und helfen könnte, wichtige Mechanismen aufzuklären.
Winter generiert ein mathematisches Modell, das die Daten der Biologen und Mediziner nutzt und so die biologischen Hypothesen untermauert. Die Forschungen sind inzwischen soweit gereift, dass man anhand des mathematischen Modells aus Rostock den zeitlichen Verlauf der Eiweißablagerung am Beispiel von Mäusen vorhersagen kann.
Mentalbrot: Ein neuer Ansatz zur Prävention
Ein findiger Bäckermeister aus Schwaben bietet Sideritis als Brot an. Der seit jeher sozial engagierte Bäcker Gustav Eisinger entwickelte das „Mentalbrot“, das ohne Mehl auskommt und aus einer Reihe verschiedener Kornarten sowie einem speziellen Konzentrat aus Griechischem Bergtee und Johanniskraut besteht.
Eisinger nutzt für sein Mentalbrot ausschließlich Sideritis scardica von einem zertifizierten Lieferanten aus Griechenland. Das Brot ist in seinen Filialen erhältlich und kann auch online bestellt werden.