Kognitive Beeinträchtigungen bei Multipler Sklerose: Frühzeitige Erkennung, Auswirkungen und Behandlungsansätze

Einführung

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die sowohl körperliche als auch kognitive Funktionen beeinträchtigen kann. Etwa die Hälfte aller MS-Patienten entwickelt im Laufe ihrer Erkrankung kognitive Einschränkungen, die sich negativ auf ihren Alltag und ihre Berufsfähigkeit auswirken können. Diese kognitiven Veränderungen werden in der ärztlichen Praxis oft unterschätzt oder bleiben unerkannt, obwohl sie für die Betroffenen eine hohe Relevanz haben. Neben den klassischen physischen Symptomen existieren "verborgene Symptome", zu denen kognitive Veränderungen, Fatigue und emotional-affektive Aspekte wie Depression und Angststörungen zählen. Diese Trias wirkt sich stark negativ auf die Lebensqualität betroffener Patienten und ihre Berufsfähigkeit aus.

Auswirkungen von MS auf die Lebensqualität und Berufsfähigkeit

MS kann die Lebensqualität von Patienten stark negativ beeinflussen. Als besonders belastend werden dabei nicht nur die körperlichen Einschränkungen, sondern vor allem Symptome wie Fatigue, kognitive Probleme, Depressionen oder Angst erlebt. Eine kürzlich erschienene Studie zum Einfluss der kognitiven Leistungsfähigkeit auf den Grad der Arbeitsfähigkeit konnte sehr deutlich zeigen, dass die Arbeitsfähigkeit eine direkte Funktion der kognitiven Leistung ist. Dieser Effekt blieb über verschiedene kognitive Domänen hinweg stabil, sodass dieser enge Zusammenhang als gesichert angesehen werden kann.

Ein weiteres starkes Argument dafür, die Kognition im Rahmen der MS als gewichtig anzusehen, lässt sich aus der jüngsten Publikation zur Schätzung der Kostenbelastung durch MS in Europa ableiten. Hier zeigt sich sehr deutlich, dass Kognition neben Fatigue einen wesentlichen Beitrag zur Belastung leistet, da diese Symptome von Beginn an unabhängig vom Behinderungsgrad präsent sein können und die Produktivität der Patienten negativ beeinflussen. Die Folgekosten in Anbetracht der Betroffenheit oftmals noch sehr junger Patienten sind enorm und schließen vor allem häufige Arbeitsausfälle und Frühverrentung ein.

Arten kognitiver Störungen bei MS

Die kognitiven Veränderungen bei Patienten mit MS fokussieren sich auf drei wesentliche Bereiche:

• Kognitive Verlangsamung: Einschränkung in der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit. Diese Verlangsamung lässt sich oftmals bereits zum Krankheitsbeginn mit sensitiven Testverfahren objektivieren und führt häufig dazu, dass auch andere kognitive Teilleistungen in Mitleidenschaft gezogen werden. Eine gute kognitive Geschwindigkeit ist in unserer Hochleistungsgesellschaft von besonderer Bedeutung.
• Aufmerksamkeits- und Konzentrationsprobleme: Die Aufmerksamkeit kann nicht anhaltend auf dem gleichen Niveau gehalten werden, sondern bricht nach einer gewissen Zeit ein.
• Beeinträchtigungen der exekutiven Funktionen: Z. B. eingeschränktes Multitasking, eingeschränkte mentale Flexibilität. Das eingeschränkte Multitasking wirkt sich zudem negativ auf die Leistungsfähigkeit im Alltag aus, da multiple Aufgaben nicht mehr parallel, sondern nur noch sequenziell abgearbeitet werden können.

Diese kognitiven Domänen haben eine hohe Alltagsrelevanz und stellen zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung eine beachtliche Belastung für die Betroffenen dar. Etwa zwei Drittel aller MS-Betroffenen leiden neben den körperlichen Symptomen auch unter kognitiven Einschränkungen. Betroffene berichten auch häufig von einem „Brain Fog“. Dabei fühlt es sich an, als ob der Kopf und die Gedanken vernebelt wären.

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Frühe Erkennung isolierter kognitiver Defizite

Viele MS-Studien, die kognitive Outcomes mit einbeziehen, nutzen zur Messung des kognitiven Status breit angelegte neuropsychologische Testbatterien wie den BRB (Rao Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Test). In den heterogenen Daten gehen Einbußen in einer einzelnen Domäne aber unter und werden im Gesamtscore durch gute Leistungen in den anderen Domänen überdeckt. Dies verhindert frühzeitige und individualisierte Behandlungsansätze. Es ist wichtig auch isolierte kognitive Defizite frühzeitig zu erkennen, da diese Einschränkungen in einer Domäne Vorboten für zukünftige kognitive Beeinträchtigungen sind.

Studie zu isolierten kognitiven Defiziten

Angesichts der Bedeutung eines frühzeitigen Screenings auf isolierte kognitive Defizite bei MS und dem Bedarf an weiteren Studien in diesem Bereich, untersuchten Forscher aus den Niederlanden um Dr. Piet Bouman von der Universität Amsterdam die Häufigkeit isolierter kognitiver Defizite, Domänen-spezifische Korrelate in der MRT-Bildgebung und die Langzeitentwicklung der Kognition bei MS-Patienten.

Die Forscher werteten die Daten von 348 MS-Patienten aus (mittleres Alter 48±11 Jahre; 67% weiblich). Einschlusskriterien waren MS-Diagnose vor zehn Jahren, neuropsychologische Tests (erweiterterter Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Test [BRB-N]) bei Symptombeginn und nach fünf Jahren sowie Durchführung einer strukturellen MRT zum Zeitpunkt des Symptombeginns.

Ein isoliertes kognitives Defizit wurde definiert als Z-Score von mindestens 1,5 Standardabweichungen unter dem Normwert in einer Domäne (Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit, Langzeitgedächtnis, exekutive Funktionen/Arbeitsgedächtnis und Aufmerksamkeit). Eine Beeinträchtigung mehrerer Domänen wurde bei Einschränkungen in zwei und mehr Domänen definiert.

Ergebnisse der Studie

Zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses wiesen 108 (31%) Teilnehmer isolierte kognitive Einschränkungen auf, bei 148 (43%) Teilnehmern waren mehrere Domänen betroffen. Die häufigsten Domänen, die von isolierten kognitiven Einschränkungen betroffen waren, sind:

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• Exekutive Funktionen/Arbeitsgedächtnis (37 Teilnehmer)
• Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit (25 Teilnehmer)
• Langzeitgedächtnis und Aufmerksamkeit (jeweils 23 Teilnehmer).

In der MRT zeigten sich kortikale Atrophien und eine fraktionelle Anisotropie vor allem in Assoziation mit Einschränkungen in der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit. Gedächtnisprobleme gingen mit einem verringerten Volumen von Kortex und Hippocampus einher. Zu den Domänen exekutive Funktionen und Arbeitsgedächtnis fanden die Forscher keine entsprechenden Korrelate in der Bildgebung.

Im Verlauf nahmen die kognitiven Einschränkungen bei 69% der Teilnehmer zu, die anfangs isolierte Beeinträchtigungen der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit gezeigt hatten. Die Zunahme an kognitiven Einbußen bei anderen isolierten kognitiven Einschränkungen zu Beginn bewegten sich zwischen 18% bis 31%.

Bedeutung der Studienergebnisse

Die Studienergebnisse zeigen, dass isolierte kognitive Defizite in einer Domäne häufig bei MS-Patienten vorliegen und als Prädiktor für einen zunehmenden kognitiven Abbau anzusehen sind, vor allem wenn die Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit zuerst betroffen ist.

Pathophysiologie kognitiver Störungen bei MS

Die Frage nach den konkreten Ursachen für das Auftreten kognitiver Störungen bei MS kann nicht mit Sicherheit beantwortet werden. Dennoch haben sich im Laufe der letzten 20 Jahre Hypothesen aus Studienergebnissen ableiten lassen:

• Lokalisation der Läsionen: Es kommt nicht primär auf die Anzahl der Läsionen in der weißen und grauen Substanz an, sondern vielmehr auf die Lokalisation. Liegen auch nur wenige Läsionen in für die Kognition strategischen Hirnregionen, kann daraus ein kognitives Defizit resultieren.
• Hirnatrophie: Das kortikale Gesamthirnvolumen ist bei kognitiv beeinträchtigten Patienten kleiner ist als bei Personen mit intakter Kognition. Eine frühzeitig auftretende atrophische Veränderung in den ersten beiden Jahren nach Diagnosestellung kann als Prädiktor für einen ungünstigen kognitiven Verlauf in den Folgejahren zu werten ist. Die Hirnatrophie stellt das derzeit beste Korrelat zum kognitiven Status dar. In diesem Zusammenhang ist explizit auf den Thalamus zu verweisen, da es Evidenz dafür gibt, dass MS-Patienten bereits in frühen Krankheitsstadien eine thalamische Atrophie entwickeln können und dass sowohl Struktur als auch Funktion des Thalamus maßgeblich die kognitive Leistungsfähigkeit beeinflussen.

Aus den kernspintomografisch gefundenen Resultaten lässt sich gesamthaft ableiten, dass sich ein struktureller und funktioneller Schaden negativ auf die kognitive Leistungsfähigkeit auswirkt und therapeutische Ansätze möglichst frühzeitig zum Einsatz kommen sollten, solange das Netzwerk noch Ressourcen zur Kompensation besitzt.

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Monitoring der Kognition

Aufgrund der Bedeutsamkeit der kognitiven Leistungsfähigkeit für das Berufs- und Sozialleben der Patienten ist eine regelmäßige Erfassung des kognitiven Status einmal pro Jahr angeraten. Diese Dokumentation dient dazu, dem Patienten zum einen zu signalisieren, dass er von seiner Therapie profitiert und auch hinsichtlich der Kognition stabil ist, zum anderen sollte ein sich deutlich verschlechternder kognitiver Status auch immer Anlass dazu geben, die gegenwärtige Therapie kritisch zu überdenken.

Ein empfehlenswertes Instrument, um den kognitiven Status im Rahmen der klinischen Routine zu erfassen, ist die BICAMS-Screeningbatterie. Sie besteht aus drei Testverfahren:

• SDMT (Symbol-Digit-Modalities-Test)
• VLMT (verbaler Lern- und Merkfähigkeitstest)
• BVMT-R (Brief Visual Memory Test Revised)

Die Durchführungszeit für die gesamte Screeningbatterie liegt bei circa 20 Minuten. Steht dafür nicht ausreichend Zeit zur Verfügung, empfiehlt es sich, zumindest den SDMT regelmäßig einmal pro Jahr durchzuführen. Die Durchführung nimmt nur 90 Sekunden in Anspruch, und die Aussagekraft des Tests ist dabei äußerst gut. Vor allem das Defizit in der kognitiven Prozessierungsgeschwindigkeit und im Arbeitsgedächtnis kann mit diesem Verfahren sehr zuverlässig erfasst werden.

Selbstverständlich ersetzen Screeninginstrumente keine elaborierte neuropsychologische Untersuchung. Sie sollen eher dazu dienen, eine Sensibilisierung für die Kognition zu entwickeln, und können bei deutlich abfallender Leistung im Vergleich zum individuellen Vortest frühzeitig eine kognitive Verschlechterung aufzeigen. Vorab sollte Ihr behandelnder Arzt bei Ihnen eine genaue neuropsychologische Diagnose durchführen, um gezielt zu erfassen, ob und in welchen Bereichen der Kognition Schwächen bei Ihnen vorhanden sind.

Behandlungsansätze

Die Behandlung der kognitiven Störungen bei MS ist eine große Herausforderung, da es keine wirksame, evidenzbasierte symptomatische Therapie gibt, die jedem betroffenen Patienten empfohlen werden könnte.

Immuntherapien

Zu den verlaufsmodifizierenden Immuntherapien liegen nur wenige Daten zur Kognition vor. Für die Interferone und Glatiramerazetat konnte gezeigt werden, dass sie sich nicht nachteilig auf die kognitive Leistungsfähigkeit auswirken, sondern Patienten unter der Therapie deutlich besser abschneiden als solche unter Placebo. Zu Natalizumab liegen Ergebnisse aus zwei Studien vor, die eine signifikante Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit in entscheidenden Domänen dokumentieren. Fingolimod und Dimetylfumarat wirken sich ebenfalls stabilisierend auf die Kognition aus, konnten aber in bisherigen Studien keine klinisch relevante Verbesserung zeigen. Eine solche Verbesserung konnte jüngst eindrücklich für Daclizumab vorgestellt werden. Im direkten Vergleich zum Interferon beta-1a i.m. schnitten die Patienten über einen Zeitraum von 144 Wochen deutlich besser ab. Hinzu kam, dass die Leistung im SDMT nach dem genannten Beobachtungszeitraum als klinisch relevante Verbesserung im Vergleich zur Baseline-Untersuchung zu werten ist.

Es sei daher bereits an dieser Stelle betont, dass eine Sensibilisierung seitens der behandelnden Ärzte (vor allem Neurologen und Hausärzte) für die unsichtbaren Symptome dringend angezeigt ist, um durch den Einsatz frühzeitiger Immun- und symptomatischer Therapie das kognitive Netzwerk so lange wie möglich funktionstüchtig zu halten.

Symptomatische Behandlung

Zur symptomatischen Behandlung der kognitiven Teilleistungsstörungen muss leider konstatiert werden, dass es keine hinreichende Evidenz für die Wirksamkeit der untersuchten Medikamente gibt, zu denen Modafinil, 4-Aminopyridin, Amantadin, L-Amphetamin, Methylphenidat, aber auch Antidementiva wie Donepezil, Rivastigmin und Memantin zählen.

Nicht-pharmakologische Interventionen

Zu den nichtpharmakologischen Interventionen ist zu sagen, dass sich moderates Ausdauertraining positiv auf die kognitive Leistungsfähigkeit auswirkt und eine Studie zur Frage der Intensität gezeigt hat, dass intensives, moderates und leichtes Training sich gleichsam positiv auswirken. Dies bedeutet, dass Patienten sich durchaus auch körperlich fordern können, sie aber die Trainingsintensität ihrer jeweiligen Verfassung anpassen sollten. Wichtig ist, dass überhaupt körperliche Aktivität durchgeführt wird. Neben sportlicher Aktivität ist auch Hirnleistungstraining eine Maßnahme, von der viele Patienten profitieren. Das Training sollte allerdings spezifisch auf die jeweiligen im Vordergrund stehenden Defizite zugeschnitten sein und nicht einen Rundumschlag darstellen im Sinne von „viel hilft auch viel“. Je nach Störung gibt es unterschiedliche kognitive Trainingsmethoden, z. B. mithilfe von Computerprogrammen, die Ihnen helfen können, kognitiven Beeinträchtigungen entgegenzuwirken. Um einen Effekt zu erzielen, müssen Sie allerdings regelmäßig trainieren. Ein Zeitmanagementtraining, Strategien zum Ausgleich von Beeinträchtigungen sowie Erinnerungshilfen können zudem eine wichtige Stütze für Sie im Alltag sein. Schaffen Sie günstige Bedingungen.

Verlauf kognitiver Veränderungen

Zur Evolution der kognitiven Veränderungen über die Zeit liegen nur wenige Daten aus longitudinalen und cross-sektionalen Studien vor. Diese aber sprechen kongruent für eine deutlichere Progression in den ersten 5 Jahren nach Krankheitsbeginn und eine Abschwächung im weiteren Verlauf. In jedem Fall unterscheidet sich der Verlauf sehr deutlich von dem der klassischen neurodegenerativen Erkrankungen. Dies ist ein wesentlicher Punkt in der Kommunikation mit den Patienten, da oftmals die Angst im Vordergrund steht, dement zu werden. Letztere Sorge führt häufig zu einer generellen Ablehnung, den eigenen kognitiven Status erheben zu lassen. Daher ist eine frühzeitige Aufklärung der Patienten hinsichtlich der Entwicklung von kognitiven Teilleistungsstörungen sehr wichtig.

Im Laufe der Erkrankung können sich Ihre Symptome verändern. Sowohl in ihrer Ausprägung als auch in der Häufigkeit. Achten Sie auf Veränderungen und sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie dies bemerken. Zu einer langsam fortschreitenden Krankheitsverschlechterung kann es beispielsweise kommen, wenn eine schubförmige MS (RRMS) in eine sekundär progrediente MS (SPMS) übergeht.

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