Die Alzheimer-Krankheit stellt aufgrund des demografischen Wandels eine wachsende Herausforderung dar. Trotz intensiver Forschung sind die medikamentösen Therapieoptionen nach wie vor begrenzt. Ein vielversprechender Ansatz liegt in der Hemmung bestimmter Ionenkanäle im Gehirn, da deren Überaktivierung zum Fortschreiten der Krankheit beiträgt. Hierbei spielen NMDA-Rezeptoren eine zentrale Rolle.
Grundlagen der NMDA-Rezeptoren
NMDA-Rezeptoren (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren) sind Ionenkanäle, die im Gehirn eine wichtige Rolle bei Lern- und Denkprozessen spielen. Sie werden durch den Neurotransmitter Glutamat aktiviert. Ein funktioneller NMDA-Rezeptor besteht aus verschiedenen Untereinheiten, nämlich GluN1, GluN2A-D oder GluN3A-B. Ein vollständiger NMDA-Rezeptor kann aus über 4.000 Aminosäuren bestehen.
Besonders die GluN2B-Untereinheit wird mit der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen wie Morbus Parkinson und Morbus Alzheimer in Verbindung gebracht. Eine erhöhte Glutamatausschüttung führt zur verstärkten Aktivierung des Rezeptors, was wiederum eine erhöhte Calciumkonzentration und den Zelltod (Exzitotoxizität) in den neuronalen Zellen zur Folge hat. Dies reduziert die Anzahl der Neuronen, wodurch die Leistungsfähigkeit des Gehirns sinkt.
NMDA-Rezeptor-Antagonisten: Wirkmechanismen und Typen
NMDA-Rezeptor-Antagonisten sind Arzneimittel, die den Glutamatrezeptor vom N-Methyl-D-aspartat-Typ antagonisieren. Sie werden in vier Typen unterteilt:
- Kompetitive Antagonisten: Diese blockieren die Bindungsstelle für Glutamat und verhindern dessen Bindung.
- Glycinantagonisten: Sie antagonisieren die Glycinbindungsstelle und verhindern die Bindung des Co-Transmitters Glycin, der für die Öffnung des Calciumionenkanals notwendig ist.
- Nicht-kompetitive Antagonisten: Diese verhindern die Öffnung des Ionenkanals durch Bindung an allosterische Bindungsstellen, ohne die Bindung von Glutamat oder Glycin zu blockieren.
- Unkompetitive Antagonisten: Sie blockieren den Ionenkanal durch Bindung an einer Bindungsstelle im Kanal selbst (Kanalblocker).
Pharmakologische Anwendungen und Missbrauchspotenzial
NMDA-Rezeptor-Antagonisten haben aufgrund ihrer vielfältigen Pharmakologie unterschiedliche medizinische und nicht-medizinische Anwendungen. In hohen Dosierungen wirken sie als Anästhetika, wie beispielsweise Ketamin. In subanästhetischen Dosierungen können sie einen dissoziativen Zustand hervorrufen, der einer Negativsymptomatik im Rahmen einer Schizophrenie ähnelt. Durch NMDA-Rezeptor-Antagonisten hervorgerufene Psychosen gelten daher als Modellpsychosen für Schizophrenien und die dabei vermutete Störung der Funktion des NMDA-Rezeptors.
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Bestimmte NMDA-Rezeptor-Antagonisten wie Phencyclidin und Ketamin werden aufgrund ihrer psychotomimetischen Wirkungen auch als Drogen missbraucht.
NMDA-Rezeptor-Antagonisten in der Therapie neurodegenerativer Erkrankungen
Da eine verstärkte glutamaterge Neurotransmission der Exzitotoxizität im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen zugrunde liegen soll, wurden NMDA-Rezeptor-Antagonisten auch bei Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Hirninfarkten therapeutisch versucht. Bisher hat es jedoch nur Memantin zur Marktreife gebracht, da höheraffine Substanzen zu ausgeprägten unerwünschten Wirkungen führen können.
Memantin: Ein etablierter NMDA-Rezeptor-Antagonist in der Alzheimer-Therapie
Memantin ist ein unkompetitiver NMDA-Rezeptor-Antagonist, der in Deutschland für Menschen mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz zugelassen ist. Die S3-Leitlinie empfiehlt Memantin zur Behandlung von Kognition und der Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten bei mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz.
Memantin blockiert die (pathologische) Aktivität von NMDA-Rezeptoren, indem es nur im aktivierten Zustand an den Rezeptor bindet, wenn der Kanal durch den Co-Agonisten Glycin geöffnet ist. Auf diese Weise werden nur (pathologisch) aktive NDMA-Rezeptoren gehemmt, ohne die normale glutamaterge Neurotransmission wesentlich zu beeinflussen.
Klinische Studien haben gezeigt, dass Memantin bei mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz Verbesserungen der kognitiven Fähigkeiten, des Antriebs, der sozialen Kompetenz und der Funktionen des täglichen Lebens bewirken kann.
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Selektive NMDA-Rezeptor-Antagonisten: Ifenprodil und 3-Benzazepine
Die erhöhte Freisetzung von Glutamat im Verlauf der Alzheimer-Erkrankung rückt den NMDA-Rezeptor in das Zentrum der medikamentösen Therapie. Da Memantin jedoch ohne Unterschied alle NMDA-Rezeptoren blockiert, sind die Nebenwirkungen vielfältig. Eine selektive Inhibition, insbesondere der GluN2B-Untereinheit, könnte die Nebenwirkungen reduzieren.
Der erste Prototyp für einen solchen Inhibitor ist Ifenprodil, der bereits seit 1971 bekannt ist. Erst später wurde nachgewiesen, dass der Arzneistoff nur NMDA-Rezeptoren mit GluN2B-Untereinheit hemmt. Obwohl Ifenprodil an den übrigen NMDA-Rezeptoren nicht wirkt, kann es aufgrund seiner Aktivität an anderen Rezeptor-Typen nicht zum Schutz neuronaler Zellen eingesetzt werden.
Daher entwickelte die Forschergruppe um Prof. Wünsch vom Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie der WWU neuartige Moleküle, die sich in ihrer Struktur von Ifenprodil ableiten, jedoch nur eine Aktivität an den „richtigen“ NMDA-Rezeptoren zeigen: die 3-Benzazepine. Diese stellen einen wichtigen Schritt in Richtung der Medikamentenentwicklung auf Basis von hoch selektiven und wirksamen GluN2B-selektiven Inhibitoren dar.
Gemeinsamer Wirkmechanismus von Ifenprodil und 3-Benzazepinen
Obwohl Ifenprodil und die 3-Benzazepine in mehreren Untersuchungen ihre Aktivität an NMDA-Rezeptoren mit GluN2B-Untereinheit unter Beweis gestellt haben, blieb ihr Wirkmechanismus auf molekularer Ebene bislang unbekannt. Erst eine Kooperation des Wünsch-Teams mit der Arbeitsgruppe von Prof. Guiscard Seebohm brachte Licht in das Dunkel.
Nach vierjähriger Arbeit und zahlreichen Experimenten konnte ein gemeinsamer Mechanismus für Ifenprodil und die 3-Benzazepine beschrieben werden: „Die Verbindungen inhibieren den NMDA-Rezeptor, indem sie ihn in seiner geschlossenen Form gefangen halten“. Die Bindung der Substanzen an den Rezeptor habe zur Folge, dass ein Teil des Rezeptors in seiner Bewegungsfreiheit eingeschränkt sei. Durch die eingeschränkte Bewegung könne der Rezeptor nicht mehr in seine aktive Form wechseln, solange der Inhibitor mit dem Rezeptor interagiert.
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Durch die Entdeckung dieses Mechanismus, der für mehrere potenzielle Medikamentenkandidaten identisch ist, kommt die Forschung auf dem Weg zu einer neuen medikamentösen Behandlung der Demenz einen großen Schritt weiter.
Weitere Forschungsansätze und Therapieoptionen
Neben der Hemmung von NMDA-Rezeptoren werden auch andere Therapieansätze zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit erforscht. Ein vielversprechender Ansatz ist die Blockade des neurotoxisch wirkenden NMDAR/TRPM4-Komplexes, der für das Absterben von Nervenzellen im Gehirn und den daraus resultierenden kognitiven Verfall verantwortlich ist.
Ein neuartiger Wirkstoff, ein sogenannter „TwinF Interface Inhibitor“ mit der Bezeichnung FP802, konnte in einem Mausmodell den tödlichen Protein-Protein-Komplex zerlegen und das Fortschreiten der Erkrankung deutlich verlangsamen. Dieser Ansatz unterscheidet sich grundlegend von bisherigen Therapiestrategien, da er nicht auf die Entstehung oder Entfernung von Amyloid aus dem Gehirn zielt, sondern einen nachgeordneten zellulären Mechanismus blockiert.
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