Rund zwei Drittel aller Menschen mit Alzheimer sind Frauen. Dies liegt nicht nur an ihrer höheren Lebenserwartung. Auch der Vergleich zwischen gleichaltrigen Frauen und Männern mit Alzheimer zeigt: Bei Frauen ist die Demenz oft weiter fortgeschritten. Forscherinnen und Forscher vermuten daher, dass weitere Faktoren eine Rolle spielen - etwa hormonelle oder genetische Unterschiede. Ein zentraler Faktor, der im Zusammenhang mit dem erhöhten Alzheimer-Risiko von Frauen untersucht wird, ist der weibliche Hormonhaushalt. Besonders im Fokus steht dabei Estradiol, ein Hormon aus der Gruppe der Östrogene.
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Alzheimer
Die Frage, warum Frauen deutlich häufiger an Alzheimerdemenz (AD) erkranken als Männer, beschäftigt seit Jahren die Wissenschaft. Anfänglich wurde vor allem die höhere Lebenserwartung von Frauen als Ursache diskutiert. Klar ist aber mittlerweile: Alleine dadurch lässt sich der Geschlechterunterschied nicht erklären. Die amerikanische Arbeitsgruppe um Lisa Mosconi beschäftigt sich seit Jahren intensiv mit dieser Fragestellung und hat kürzlich eine spannende Übersichtsarbeit hierzu veröffentlicht.
Biologische und sozioökonomische Faktoren
Ein weiterer Aspekt, der bei den geschlechtsspezifischen Unterschieden in Bezug auf die Alzheimer-Krankheit berücksichtigt werden muss, sind neben den biologischen Faktoren (engl. sex) auch sozioökonomische Einflüsse (engl. gender). Studien zeigen, dass Frauen (im Sinne von gender) in der medizinischen Versorgung, zum Beispiel bei der Vergabe von Schmerzmitteln, häufig benachteiligt und Vorurteilen ausgesetzt sind. Auch die Bildungschancen unterscheiden sich in manchen Regionen noch immer deutlich zwischen Frauen und Männern.
Die Rolle von Estradiol und Hormontherapien
Ein zentraler Faktor, der im Zusammenhang mit dem erhöhten Alzheimer-Risiko von Frauen untersucht wird, ist der weibliche Hormonhaushalt. Besonders im Fokus steht dabei Estradiol, ein Hormon aus der Gruppe der Östrogene.
Hormonabfall und Alzheimer-Risiko
Studien deuten darauf hin, dass ein sinkender Estradiolspiegel vor, während und nach der Menopause das Risiko für Alzheimer erhöhen könnte. Umgekehrt könnte ein Ausgleich dieses abfallenden Hormonspiegels durch Hormonpräparate einen schützenden Effekt haben. Darauf deuten Studien an Frauen hin, die aufgrund der Wechseljahre oder einer Brustkrebstherapie eine Hormonersatztherapie erhalten haben.
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Mögliche Schutzwirkung von Hormontherapien
Zur Linderung von Wechseljahresbeschwerden erhalten viele Frauen zu Beginn der Wechseljahre eine Hormonersatztherapie. Studien zeigen nun, dass die Therapie mit Estradiol-Präparaten möglicherweise auch eine vorbeugende Wirkung gegen Alzheimer haben könnte. Bei den untersuchten Frauen fanden die Forschenden weniger Tau-Fibrillen im Gehirn. Andere Studien zeigen aber auch, dass der Effekt der Therapie möglicherweise vom Zeitpunkt abhängt: So tritt der schützende Effekt auf das Alzheimer-Risiko vor allem bei Frauen auf, die während des Übergangs in die Menopause oder in der frühen Postmenopause mit der Hormontherapie beginnen. Bei Frauen, die erst später die Hormontherapie begonnen haben (späte Postmenopause), konnte entweder kein schützender Effekt oder sogar ein erhöhtes Risiko festgestellt werden.
Die verschiedenen Studien machen deutlich, dass die Hormonersatztherapie zwar eine wichtige Rolle bei der Prävention von Alzheimer haben könnte, aber noch weiterer Forschungsbedarf besteht. Handlungsempfehlungen können daher noch nicht ausgesprochen werden. Wie genau Estradiol und andere Hormone das Alzheimer-Risiko beeinflussen, ist noch nicht vollständig geklärt. Bekannt ist jedoch, dass Estradiol die Regulierung des Apolipoproteins E (ApoE) beeinflusst, wobei die Genvariante ApoE4 als wichtigster genetischer Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit gilt.
Zeitpunkt des Therapiebeginns entscheidend
Es dürfte hier das initiale Alter des Beginns der HRT der entscheidende Faktor sein. Pourhadi et al. demonstrierten in ihrer neuen Studie, dass eine Assoziation mit einem erhöhten Demenzrisiko sogar bei Frauen gegeben war, welche eine HRT vor dem 55. Lebensjahr begannen.
Langzeitwirkung und Darreichungsform
Die dänischen Autorinnen schreiben: „Die erhöhte Demenzrate blieb bei Kurzzeitkonsumentinnen bestehen, die ausschließlich im Alter von 55 Jahren oder jünger behandelt wurden. Die Studienergebnisse stimmen mit dem Ergebnis einer anderen Studie, der Women’s Health Initiative Memory-Studie, überein. Hier wurde über ein erhöhtes Demenzrisiko bei „postmenopausalen“ Frauen berichtet, die ein Jahr lang mit Östrogen und Gestagen behandelt wurden.
In der Fülle der Daten fanden Briton und ihr Team Erkenntnisse, wie sich Behandlungsdauer auf den Schutz der Hirngesundheit auswirkt. Nur Frauen, die mindestens ein bis drei Jahre hormonell behandelt wurden, erkrankten seltener an Alzheimer und ähnlichen Krankheiten. Frauen die sechs und mehr Jahre eine Hormonersatztherapie erhielten, hatten das geringste Erkrankungsrisiko. Zudem zeigte sich, dass eine orale Hormongabe (Tablette, Dragee, Kapsel) besser schützt als eine transdermale (Pflaster, Gel, Spray). Des Weiteren waren Medikamente mit natürlichen Östrogenen und Gestagenen den synthetischen Hormonen überlegen.
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Hormonersatztherapie: Nutzen und Risiken
Hitzewallungen oder Schlafstörungen - befinden sich Frauen in den Wechseljahren, ziehen manche eine Hormonersatztherapie in Erwägung, um in der Menopause Nebenwirkungen und Beschwerden einzudämmen. Es gibt einige plausible Argumente für die These, dass die Östrogen-Ersatztherapie die Alzheimer-Krankheit aufhalten könnte.
Kontroverse Studienergebnisse
Doch heute ist der Effekt einer HRT auf das Demenzrisiko kontrovers zu betrachten. In Auswertungen der Women’s Health Initiative Memory Study wurden 4532 Teilnehmerinnen randomisiert und erhielten entweder eine kombinierte HRT oder ein Placebo, während 2974 Frauen nach Hysterektomie eine reine Östrogengabe oder ein Placebo erhielten. Nach vier Jahren Datensammlung konnte gezeigt werden, dass die HRT-Einnahme ein zweifach erhöhtes Risiko für eine Demenzdiagnose mit einem verstärkten kognitiven Abfall bewirkte. Eine Beobachtungsstudie anhand von Daten des Danish National Registry konnte zeigen, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für eine Demenzerkrankung assoziiert ist, sowohl in der Kurzzeit- als auch in der Langzeitanwendung.
Keine generelle Vorbeugung
Nein, nach heutigem Wissensstand kann eine Hormonersatztherapie Alzheimer nicht generell vorbeugen. Kritisiert wurde an der Beobachtungsstudie, dass weitere Faktoren für die Entwicklung einer Demenz nicht berücksichtigt und auch die verwendeten Gestagene nicht unterschieden wurden.
Wirkungslos bei manifester Demenz
Nach den Ergebnissen der bislang größten und längsten Therapie-Studie sind die Hormone bei Hirnleistungsstörungen wirkungslos, wenn die Demenz manifest ist.
Einfluss von Hormonen auf das Gehirn
Sowohl Androgene als auch Östrogene gelten als neuroaktiv und besitzen signifikante neuroprotektive Effekte.
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Östrogen und ApoE
Wie genau Estradiol und andere Hormone das Alzheimer-Risiko beeinflussen, ist noch nicht vollständig geklärt. Bekannt ist jedoch, dass Estradiol die Regulierung des Apolipoproteins E (ApoE) beeinflusst, wobei die Genvariante ApoE4 als wichtigster genetischer Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit gilt.
Neuroprotektive Effekte von Östrogen
Östrogen hat neuroprotektive Effekte. Eine lange reproduktive Phase und eine späte Menopause erscheinen daher das Risiko an AD zu erkranken zu senken. Eine chirurgisch induzierte Menopause durch operative Entfernung der Eierstöcke geht mit einem erhöhten Risiko für AD einher. Die Daten zu Schwangerschaft und AD Risiko bleiben kontrovers. Die Effekte einer Schwangerschaft und der anschließenden Jahre auf das Gehirn sind bislang wenig verstanden.
Weitere Risikofaktoren und geschlechtsspezifische Unterschiede
Das Risiko für die Alzheimer-Krankheit ist bei Frauen höher als bei Männern und bei Menschen mit APOE4 Gen-Status höher als mit APOE3 Gen-Status. Frauen mit homozygotem APOE4 Gen-Status haben hier das größte Risiko, später an Alzheimer zu erkranken. Die Gesundheit des Herz-Kreislauf-Systems spielt eine wichtige Rolle, wenn es um das Risiko für verschiedene Krankheiten geht - auch für Alzheimer. Risikofaktoren wie Diabetes, Bluthochdruck und ein hoher LDL-Cholesterinspiegel erhöhen ebenfalls das Demenzrisiko. Weitere Risikofaktoren wie bestimmte Gene auf dem X-Chromosom könnten das Risiko ebenfalls erhöhen. Nach der Menopause haben Frauen ein höheres Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, was auch ihr Alzheimer-Risiko erhöht.
Die AFI weist zum Weltfrauentag auch auf die allgemeinen Risikofaktoren für eine Alzheimer-Erkrankung hin. Dazu zählen Depressionen, Diabetes, Fettleibigkeit, Schädel-Hirn-Traumata, Infektionen und chronische Entzündungen. Diese Erkrankungen scheinen sich bei Frauen stärker auf den kognitiven Verfall auszuwirken als bei Männern, schreibt die Gesellschaft.
Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Behandlung
Obwohl Frauen und Männer heute gleichberechtigt an klinischen Studien teilnehmen, werden geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Auswertung der Daten oft vernachlässigt. Auch in der klinischen Forschung wurden geschlechtsspezifische Unterschiede oft nicht berücksichtigt, obwohl seit langem bekannt ist, dass Alzheimer bei Frauen und Männern unterschiedlich verläuft.
Ein aktuelles Beispiel ist das Alzheimer-Medikament Leqembi (Wirkstoff Lecanemab). Es bekämpft die für Alzheimer typischen Ablagerungen im Gehirn. Studien zeigen jedoch, dass es bei Männern und Frauen nicht gleich wirkt: Bei Frauen verlangsamte sich der geistige Abbau deutlich weniger als bei Männern. Besonders Frauen mit der ApoE4-Genvariante, die ohnehin das höchste Risiko für Alzheimer haben, könnten daher weniger von dieser Therapie profitieren. Für Kisunla (Wirkstoff: Donanemab) gilt dies bisher nicht: Anders als bei Leqembi gibt es derzeit keine Hinweise darauf, dass das Medikament bei Frauen weniger wirksam ist als bei Männern. Damit bringt die neue Therapie gerade für viele Patientinnen eine hoffnungsvolle Perspektive.
Diese Beobachtungen verdeutlichen, dass Alzheimer-Therapien bei Frauen und Männern unterschiedlich wirken können. Auch wenn die bisherigen Studien - wie im Fall von Leqembi - nicht darauf ausgelegt waren, solche Unterschiede im Detail zu untersuchen, liefern sie wertvolle Hinweise.