Orthostatische Dysfunktion bei Parkinson: Therapie und Management

Die Parkinson-Erkrankung ist eine degenerative neurologische Erkrankung, die das extrapyramidal-motorische System und die Basalganglien betrifft. Charakteristische Symptome sind Hypokinese, Rigor, Tremor und posturale Instabilität. Eine orthostatische Dysregulation ist ein Ausdruck einer autonomen kardiovaskulären Störung. Die Synkope ist demnach als nicht-motorisches Symptom des Morbus Parkinson zu werten. Dieser Artikel beleuchtet die Therapie und das Management der orthostatischen Dysfunktion bei Parkinson-Patienten.

Einführung

Parkinson ist mit einer Prävalenz von 100-200 pro 100.000 Einwohner nach Alzheimer die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung in Deutschland. Weltweit sind etwa 6,3 Millionen Menschen an Parkinson erkrankt. Pro Jahr wird die Zahl der Neuerkrankungen auf zwischen 5/100.000 und mehr als 35/100.000 geschätzt. Vom sechsten bis zum neunten Lebensjahrzehnt steigt die Inzidenz um das 5- bis 10-fache an. Auch die Prävalenz nimmt mit dem Alter zu. Der Erkrankungsgipfel liegt um das 60. Lebensjahr. Forscher gehen davon aus, dass etwa 1 Prozent der Weltbevölkerung mit über 60 Jahren ein Parkinson-Patient ist. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Vor dem 40. Lebensjahr tritt Parkinson eher selten auf - wenn doch, spricht man von einer früh beginnenden Parkinson-Erkrankung (Early Onset Parkinson’s Disease, EOPD). Wird das Syndrom vor dem 21. Lebensjahr diagnostiziert, liegt eine juvenile Parkinson-Erkrankung vor. In den nächsten Jahren ist mit einer weiteren Zunahme der Patientenzahlen zu rechnen.

Ätiologie des Parkinson-Syndroms

Ätiologisch wird Parkinson in verschiedene Krankheitsentitäten unterteilt:

• Idiopathisches Parkinson-Syndrom (IPS): Mit etwa 75-80 Prozent der Fälle das häufigste Parkinson-Syndrom. Andere Bezeichnungen sind Parkinson-Krankheit (PK) und Morbus Parkinson. Die Ursachen des IPS sind bis heute nicht verstanden. Angenommen wird eine multifaktorielle Genese aus Umweltfaktoren, Verhaltenseinflüssen und dem genetischen Hintergrund.
• Genetische Formen des IPS: Bei 5-15 Prozent der IPS-Patienten sind weitere Familienmitglieder betroffen. Bislang sind 16 Gen-Loci (PARK 1-21) für seltene, autosomal vererbte Formen beschrieben; für 12 Gen-Loci sind die verantwortlichen Gene identifiziert. Für die früh auftretende, autosomal rezessive Parkinson-Krankheit wurden Mutationen in den Genen PARKIN, PINK1 und DJ-1 als Ursache detektiert. Mutationen im LRRK2-Gen werden mit autosomal-dominanter Parkinson-Krankheit mit unvollständiger Penetranz in Verbindung gebracht. Monogen vererbte Formen weisen häufig eine Punktmutation im alpha-Synclein-Gen auf.
• Symptomatisches Parkinson-Syndrom: Symptomatische bzw. sekundäre Parkinson-Syndrome (sPD bzw. SPS) sind auf andere Ereignisse, Erkrankungen oder Arzneimittel zurückzuführen, die die zentralnervösen Strukturen schädigen. Dazu gehören:
  • Arzneimittel, insbesondere klassische Neuroleptika, Lithium, Valproinsäure, Reserpin, Antiemetika (Metoclopramid) und Calciumkanalantagonisten (Cinnarizin, Flunarizin).
  • Neurotoxine, zum Beispiel Intoxikationen durch Kohlenmonoxid, Mangan, Blei oder MPTP (1-Methyl-4-Phenyl-1,2,5,6-Tetrahydropyridin). Eine Exposition gegenüber Pestiziden, Lindan, Rotenon oder Lösungsmitteln auf Basis von Trichlorethylen, Tetrachlorkohlenstoff und Perchlorethylen erhöhen das Erkrankungsrisiko.
  • Traumatische Hirnschädigung, speziell schwere Schädel-Hirn-Traumata (SHT). Das Erkrankungsrisiko steigt mit der Anzahl der Kopfverletzungen, spezifischen Umwelteinflüssen und genetischen Anfälligkeitsfaktoren. Eine schwere traumatische Hirnschädigung in Verbindung mit einer Exposition gegenüber dem Kontaktherbizid Paraquat erhöht die Krankheitswahrscheinlichkeit um das Dreifache.
  • Hirntumore.
  • Entzündungen wie AIDS-Enzephalopathie oder seltene Enzephalitiden.
  • Stoffwechselstörungen wie Morbus Wilson und Hypoparathyreoidismus.
  • Psychostimulanzien vom Amphetamintyp, etwa Methamphetamin (Crystal Meth).
• Atypische Parkinson-Syndrome: Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Krankheiten.

Pathophysiologie der Parkinson-Krankheit

Parkinson betrifft das extrapyramidal-motorische System (EPS) und die Basalganglien. Pathophysiologisch ist die Krankheit vor allem durch den Verlust dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra pars compacta im Mittelhirn (speziell in den ventrolateralen Anteilen) definiert und mit intraneuralen zytoplasmatischen Einschlüssen, die unlösliche Alpha-Synuclein-Aggregate enthalten (den sogenannten Lewy-Körpern und Lewy-Neuriten), assoziiert. Degenerieren die Neuronen, kann der Neurotransmitter Dopamin nicht mehr ins Putamen transportiert werden. Die Thalamus-induzierte motorische Aktivierung der Großhirnrinde bleibt aus, was zu Bewegungsbeeinträchtigungen führt. Weitere pathologische Prozesse finden sich in nicht-dopaminergen Neuronen des Locus coeruleus (noradrenerg), der Raphe-Kerne (serotoninerg), des Nucleus basalis Meynert (cholinerg), des dorsalen Vaguskerns und des Bulbus olfactorius.

Braak-Hypothese

Eine mögliche Kausalkette liefert die sogenannte Braak-Hypothese aus dem Jahr 2003, die die Krankheitsentwicklung in sechs Stadien einteilt. Demnach beginnt die Erkrankung im Darm mit dem Frühsymptom Obstipation oder im Bulbus olfactorius mit Geruchsstörungen. Dies soll Folge einer Akkumulation von fehlgefalteten α-Synuclein im enterischen Nervensystem und dem retrograden Transport ins zentrale Nervensystem (ZNS) sein. Genauer sollen die Proteine über den Vagusnerv zum Hirnstamm gelangen und sich von dort weiter ausbreiten, bis das ganze Gehirn betroffen ist. Möglicherweise kann der Prozess sogar in der Gegenrichtung ablaufen. Die fehlgefaltete Proteinform neigt zur Bildung von Aggregaten und später auch Fibrillen. Sobald dieser Prozess beginnt, scheint er prionartig von Neuron zu Neuron zu springen. Sowohl im peripheren wie auch zentralen Nervensystem tauchen in zeitlicher Abfolge abnorme alpha-Synuclein-Proteine auf. Das Modell der Braak’schen Stadieneinteilung basiert auf postmortalen Beobachtungen. Eine Studie am Mausmodell aus dem Jahr 2019 unterstützt die Braak-Theorie.

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Symptome der Parkinson-Krankheit

Parkinson-Syndrome zeigen unabhängig ihrer Ätiologie die gleiche Kernsymptomatik. Der Symptomkomplex wird mit dem Akronym TRAP (Tremor, Rigor, Akinese und Posturale Instabilität) zusammengefasst. Als fakultative Begleitsymptome sind sensible, vegetative, psychische und kognitive Störungen möglich.

Idiopathisches Parkinson-Syndrom

Das IPS beginnt schleichend und schreitet zeitlebens fort. Die Erkrankung ist durch charakteristische motorische Störungen geprägt. Das zentrale Kardinalsymptom ist die Bradykinese (Bewegungsverlangsamung), oft werden auch die Symptome Hypokinese (verminderte Bewegungsamplitude) oder im späteren Verlauf Akinese (hochgradige Bewegungsarmut, Bewegungsstarre) beschrieben. Diese Bewegungsstörungen können mit weiteren Leitsymptomen wie Rigor, Ruhe- und/oder Haltetremor sowie einer posturalen Instabilität assoziiert sein. Zunächst fallen meist einseitig verstärkte Beschwerden wie das fehlende Mitschwingen eines Arms beim Gehen auf. Auch einseitige Schulterschmerzen und Muskelverspannungen werden häufig beschrieben. Im weiteren Verlauf nimmt die motorische Symptomatik zu und greift auf die Gegenseite über - zu beobachten an einem veränderten Gangbild, manuellen Ungeschicklichkeiten und einer wie eingefroren wirkenden Mimik. Anhand der dominierenden Symptomatik wird häufig zwischen Tremor- und Rigor-Dominanz-Typ sowie Äquivalenztyp unterschieden. Seltener ist über längere Zeit ein monosymptomatischer Ruhetremor vorhanden. Juvenile Parkinson-Syndrome (JPD) unterscheiden sich mitunter deutlich vom klassischen IPS.

Parkinson-Frühsymptome

Den motorischen Kardinalsymptomen geht meist eine - oft jahrelange - Prodromalphase mit unklaren Beschwerden voraus. Diese mitunter nicht ernst genommenen „red flags“ bergen eine Chance: Je frühzeitiger das Parkinson-Risiko erkannt wird, umso rascher kann die Behandlung eingeleitet und der Krankheitsverlauf modifiziert werden. Typische Frühsymptome von Parkinson sind:

• REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD): REM-Schlaf-Verhaltensstörungen treten bereits 10-30 Jahre vor der eigentlichen Parkinson-Diagnose auf. Dabei wird die physiologisch bewegungsarme Traumschlafphase durch atypische Bewegungsmuster gestört. Betroffene sprechen oder schreien im Schlaf, verteilen Tritte, schlagen gegen die Bettumrandung oder fallen gar aus dem Bett - mit entsprechenden Verletzungen. Typisch sind die Bewegungen in der zweiten Nachhälfte. Die REM-Schlaf-Verhaltensstörung stellt derzeit die spezifischste Vorstufe von Parkinson dar. Menschen mit RBD besitzen ein etwa 80-prozentiges Risiko, in den nächsten 15 Jahren eine Parkinson-Krankheit zu entwickeln.
• Riechstörungen: Anamnestisch können Hyposmien schon um bis zu zehn Jahre vor der Parkinson-Diagnose ermittelt werden. Laut einer Kohortenstudie mit Senioren haben Betroffene ein deutlich erhöhtes Risiko, innerhalb der nächsten zehn Jahre an Parkinson zu erkranken.
• Stimmungsschwankungen: Viele Parkinson-Patienten berichten im Vorfeld über Reizbarkeit und Ruhelosigkeit. Hinweisgebend kann ebenso eine erhöhte Angst- und Depressionsneigung sein.
• Obstipation: Verstopfung ist nicht nur ein leidiges Symptom vieler Parkinson-Patienten. Das Stuhlproblem kann der Diagnose auch als unspezifisches Frühzeichen vorausgehen.

Kardinalsymptome

Der klinische Verlauf ist durch folgende Kernsymptomatik geprägt:

• Bradykinese/Hypokinese/Akinese: Die Bradykinese bzw. Verlangsamung der Bewegungsgeschwindigkeit ist das zentrale Kardinalsymptom des idiopathischen Parkinson-Syndroms. Sie ist durch eine erschwerte und verzögerte Initiierung von Willkürbewegungen und eine Verlangsamung paralleler motorischer Tätigkeiten oder der Durchführung rascher sequenzieller Bewegungen, die im Verlauf nahezu regelhaft an Amplitude verlieren (Dekrement), definiert. Im klinischen Alltag sind auch die Begriffe Akinese (gestörte Bewegungsinitiation und Bewegungsblockade) oder Hypokinese (verminderte Bewegungsamplitude und verminderte Spontanbewegungen) gebräuchlich. Bradykinese, Hypokinese und Akinese betreffen alle Bewegungsabläufe. Willkürliche und zielgerichtete Bewegungen fallen zunehmend schwerer und werden entsprechend seltener. Infolge bewegen sich Parkinson-Patienten weniger und verbringen viel Zeit im Sitzen. Sie fühlen sich unsicher und ungewöhnlich träge. Das Gangbild wird schlurfend und kleinschrittig-trippelnd, die Sprache hypophon (Dysarthrophonie, verminderte Prosodie), die manuelle Geschicklichkeit lässt nach und die Schrift wird kleiner (Mikrographie). Angehörigen bzw. Außenstehenden fällt vor allem die nachlassende Mimik auf. Die Gesichtszüge wirken starr, fast maskenhaft (Hypomimie). Die Patienten schlucken seltener, wodurch sich Speichel im Mund ansammelt (Pseudohypersalivation), was ein Verschlucken zur Folge hat.
• Tremor: Beim Tremor werden drei Formen unterschieden:
  • klassischer Parkinsontremor: tritt bei unterstützten Armen in Ruhe mit einer Frequenz von ca. 4-6 Hz in Erscheinung (höhere Frequenzen in frühen Krankheitsstadien möglich), wegweisend ist die Amplitudenabnahme beim Beginn von Willkürbewegungen, hat oft ein Pillendreher-Erscheinungsbild, typisch ist die Aktivierbarkeit des Tremors durch geistige Beschäftigung oder Emotionen.
  • Haltetremor: beim Heben des betroffenen Körperteils, meist feinschlägig und hochfrequent, mittlere Frequenz zwischen 5-7 Hz, häufig kombiniert mit einem Ruhetremor.
  • Aktionstremor: tritt bei willkürlicher Muskelaktivität auf, Frequenz 8-12 Hz.Die verschiedenen Tremorformen können unterschiedlich auf eine Behandlung ansprechen.
• Rigor: Rigor beschreibt eine Tonuserhöhung, die während des gesamten Bewegungsumfangs auftritt und unabhängig von der Geschwindigkeit der Gelenksbewegung ist. Die Beschwerden werden anfangs häufig als Muskelverspannungen fehlgedeutet und nicht selten als orthopädisches Problem behandelt. Wird ein Rigor vom Tremor überlagert, kommt es zum sogenannten Zahnradphänomen. Die Symptomatik wird verstärkt, wenn eine zweite Person die Extremitäten passiv streckt oder beugt. Körpernahe Muskeln sind oft stärker betroffen als körperferne Muskelgruppen (axialer Rigor).
• Posturale Instabilität: Posturale Instabilität beschreibt die Unfähigkeit, den Körper stabil aufrechtzuerhalten. Die posturalen Reflexe gehen meist im mittleren Stadium der Erkrankung verloren. Auffallend ist eine gebückte Körperhaltung mit leicht gebeugten Knien. Gestörte Stellreflexe führen zu einer zunehmenden Gang- und Standunsicherheit. Plötzliche und rasche Bewegung können nicht mehr ausbalanciert und abgefangen werden. Ausgleichs- und Wendebewegungen fallen immer schwerer, woraus eine große Angst zu stürzen resultiert.

Begleitsymptome

Neben der Kernsymptomatik gibt es noch eine Reihe fakultativer Anzeichen bzw. Begleiterscheinungen. Dazu gehören vor allem sensible, psychische, vegetative und kognitive Störungen. Diese müssen nicht zwingend auftreten und können individuell unterschiedlich ausgeprägt sein. Typisch sind Parästhesien und/oder Dysästhesien, Hyposmien sowie dermatologische Probleme. Viele Parkinson-Betroffen haben eine vermehrte Talgsekretion.

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Orthostatische Dysfunktion bei Parkinson

Bei der Parkinson-Erkrankung ist eine orthostatische Dysregulation Ausdruck einer autonomen kardiovaskulären Störung.

Ursachen und Zusammenhänge

Schwindel bei Parkinson hat meist mehrere Ursachen. Häufig sind orthostatische Blutdruckabfälle (neurogene orthostatische Hypotonie), Nebenwirkungen von Parkinson-Medikamenten und vestibuläre Faktoren. Schwindel zählt zu den häufigen Nicht-Motor-Beschwerden. In Studien berichten viele Betroffene darüber, teils schon in frühen Krankheitsphasen. Typisch sind Benommenheit, „Schwarzwerden“ vor den Augen oder Gangunsicherheit beim Aufstehen. Orthostatischer Blutdruckabfall bei Parkinson-Syndromen kann durch die L-Dopa-Medikation oder durch sympathische neurozirkulatorische Insuffizienz verursacht werden.

Diagnose

Blutdruck-Liegen → Stehen messen (1., 3. und 5. Minute). Vestibulär-Screening (Dix-Hallpike, Blickstabilisation).

Therapie und Management der orthostatischen Dysfunktion

Synkopen beim Parkinson-Patienten lassen sich in erster Linie durch die richtigen Verhaltensweisen begegnen. Das Konzept der symptomatischen Therapie der orthostatischen Hypotonie beruht auf der Erhöhung des intravasalen Volumens und der Reduktion des venösen Pooling unter Orthostase. Selektion und Kombination der Therapieoptionen hängen vom Grad der Symptome und der Anwendbarkeit dieser therapeutischen Möglichkeiten bei den einzelnen Patienten ab - und nicht vom Ausmaß des Blutdruckabfalls während der Kipptischuntersuchung.

Nicht-medikamentöse Maßnahmen (First Line)

• Ausreichende Flüssigkeitsaufnahme.
• Ggf. Flüssigkeit/Salz.
• Kompression.
• Kopfende hoch.
• Hitze/Alkohol meiden.

Nichtpharmakologische Optionen beinhalten genügende Flüssigkeitsaufnahme, salzreiche Diät, häufige aber kleine Mahlzeiten tagsüber (um die postprandiale Hypotonie durch Verteilung der gesamten Kohlenhydrataufnahme zu vermindern) und Stützmieder. Das nächtliche Hochstellen des Bettkopfendes reduziert nicht nur den zerebralen Perfusionsdruck, sondern erhöht auch das intravasale Volumen innerhalb einer Woche bis zu einem Liter. Dies ist besonders hilfreich, um die Hypotonie am frühen Morgen zu verbessern. Diese Behandlung ist insbesondere erfolgreich in Kombination mit Fludrocortison, das die Natriumretention fördert.

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Medikamentöse Therapie

• Midodrin (α-Agonist) oder Droxidopa (Noradrenalin-Prodrug) sind etabliert.
• Fludrocortison wird off-label eingesetzt.

Unter der großen Zahl von vasoaktiven Substanzen, die bei MSA evaluiert wurden, entspricht nur eine den Kriterien der Evidenz-basierten Medizin, nämlich der direkt wirkende Alpha-Agonist Midodrin (Gutron®). Die Nebenwirkungen sind gewöhnlich leicht und führen nur selten zum Abbruch der Behandlung aufgrund von Harnretention oder Pruritus, der hauptsächlich an der Kopfhaut auftritt. Ein anderes vielversprechendes Arzneimittel scheint der Norepinephrin-Vorläufer Droxidopa (L-Threo-Dihydroxy-Phenylserin, L-Threo-DOPS) zu sein, der in dieser Indikation in Japan schon seit Jahren verwendet wird und dessen Wirksamkeit in einer offenen Dosisfindungs-Studie gezeigt wurde. Falls die genannten Arzneimittel den gewünschten Effekt nicht erreichen, ist ein gezieltes problemorientiertes Vorgehen erforderlich. Das Somatostatin-Analogon Octreotid (Sandostatin®) hilft oft gegen die postprandiale Hypotonie. Es wird vermutet, dass Octreotid die Freisetzung der vasodilatatorischen gastrointestinalen Peptide hemmt. Die nächtliche Hypertonie wird dabei nicht gesteigert. Das Vasopressin-Analogon Desmopressin (z.B. Minirin®), welches auf die renalen tubulären Vasopressin-2-Rezeptoren wirkt, reduziert die nächtliche Polyurie und verbessert die posturale Hypotonie am Morgen. Das Peptid Erythropoetin (z.B. Erypo®) kann mit seiner Fähigkeit, die Bildung von Erythrozyten anzuregen, bei manchen Patienten eine Besserung der zerebralen Sauerstoffversorgung bewirken.

Weitere Therapieansätze

Mehrere Therapien können Schwindel bzw. Dopaminagonisten (z. B. Amantadin: Schwindel/Benommenheit, v. a. Beginn/Dosiswechsel) verursachen oder verstärken. Tritt Schwindel neu auf oder wird er stärker, immer den Zeitbezug zur Einnahme prüfen (Start, Steigerung, „On/Off“). Neben Blutdruckthemen tragen vestibuläre Störungen messbar bei. Ein Teil hat einen dauerhaften, nicht-drehenden Schwindel, schlimmer im Stehen und bei visuellen Reizen - typisch für PPPD. Therapie: vestibuläre Physio, kognitive Verhaltenstherapie, ggf. SSRI/SNRI.

Differenzialdiagnose

Dehydratation, Anämie, Infekte, Herzrhythmusstörungen, antihypertensive Begleitmedikation, Diabetes-Neuropathie, Sehstörungen oder zervikale Ursachen können Schwindel verschärfen.

Atypische Parkinson-Syndrome: Multisystematrophie (MSA)

Die Multisystematrophie (MSA) ist eine degenerative Erkrankung des zentralen und autonomen Nervensystems. Die MSA ist als „Alpha-Synukleinopathie“ durch eine Alpha-Synuklein-Aggregation in der Oligodendroglia und in Neuronen charakterisiert. Die klinischen Hauptsymptome sind autonomes Versagen, Parkinson-Syndrom, zerebelläre Ataxie und Pyramidenbahnzeichen. Diese können in verschiedener Kombination auftreten. Klinisch kann man zwei motorische Erscheinungsformen unterscheiden: Bei 80 % der Patienten ist die Parkinson-Symptomatik vorherrschend (MSA-P-Subtyp), während bei 20 % der Patienten eine zerebelläre Ataxie dominiert (MSA-C-Subtyp). Das Parkinson-Syndrom bei MSA-Patienten ist durch progrediente Akinese und Rigidität gekennzeichnet. Irregulärer, zum Teil ruckartiger posturaler Tremor und - weniger häufig - Ruhetremor können noch dazukommen. Die Patienten zeigen oft eine orofaziale Dystonie assoziiert mit einer prominenten Dysarthrie, die sowohl extrapyramidale, zerebelläre und dystone Komponenten aufweisen kann. Im Gegensatz dazu kommt Obstipation bei der Parkinson-Krankheit und bei MSA gleichermaßen vor. Eine symptomatische orthostatische Hypotonie ist in 68 % der Fälle vorhanden. Sie verursacht jedoch nur bei 15 % der MSA-Patienten wiederholte Synkopen. Levodopa oder Dopamin-Agonisten können die orthostatische Hypotonie provozieren oder verschlechtern.

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