Sklerose mit perifokalem Ödem: Ursachen und Behandlung

Im Kindes- und Jugendalter (<15 Jahre) stellen Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) mit einem Anteil von ca. 25 % die zweithäufigste onkologische Erkrankung dar. Jährlich erkranken in Deutschland etwa 430 Kinder an einem ZNS-Tumor. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter leicht ab.

Ursachen von ZNS-Tumoren im Kindes- und Jugendalter

Die Entstehung von ZNS-Tumoren im Kindes- und Jugendalter ist komplex und multifaktoriell. Gut gesicherte Risikofaktoren sind:

• Ionisierende Strahlen: Z. B. im Rahmen der Behandlung einer Leukämie oder eines ZNS-Tumors.
• Hereditäre Tumorprädispositionssyndrome: In 5-10 % aller ZNS-Tumoren, z. B. bei erblichen Krankheiten wie tuberöse Sklerose, Neurofibromatose Typ 1 und 2, von-Hippel-Lindau-Syndrom, Li-Fraumeni-Syndrom, Gorlin-Goltz-Syndrom, familiäres Retinoblastom, familiäre Polyposis, Rhabdoid-Tumor-Prädispositionssyndrom, DICER1, multiple endokrine Neoplasie Typ 1.
• Lang anhaltende Immunsuppression.

Ein Zusammenhang mit Virusinfektionen, Traumen oder der Exposition mit elektromagnetischen Feldern konnte bisher nicht sicher bewiesen werden. Als mögliche Risikofaktoren werden darüber hinaus elterliches Rauchen in der Schwangerschaft, niedriges Geburtsgewicht und die Exposition gegenüber kanzerogenen chemischen Stoffen diskutiert.

Klassifikation von ZNS-Tumoren

Die aktuelle Klassifikation der ZNS-Tumoren erfolgt entsprechend der 2016 überarbeiteten Fassung der WHO-Klassifikation der Tumoren des Nervensystems. In diesem System erfolgt die Einteilung nach histologischen, immunhistologischen und unter Einbeziehung bisher bekannter molekular-neuropathologischer und molekulargenetischer Befunde. Insgesamt werden 4 histologische Malignitätsgrade unterschieden, die mehrheitlich mit dem biologischen Verhalten und der klinischen Prognose korrelieren:

1. WHO-Grad I: Niedriggradiger, benigner, hochdifferenzierter Tumor mit langsamer Wachstumstendenz.
2. WHO-Grad II: Bedingt benigner, langsam proliferierender, häufig infiltrativ wachsender Tumor.
3. WHO-Grad III: Maligner, schnell proliferierender Tumor.
4. WHO-Grad IV: Hochmaligner, undifferenzierter Tumor mit hoher Proliferationsrate.

Häufige ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen

Die häufigsten ZNS-Tumoren sind Astrozytome (46 %), gefolgt von Medulloblastomen (12 %), Ependymomen (10 %), Kraniopharyngeomen (4 %) und die anderen embryonalen Tumoren des ZNS (ehemals stPNETs; 2 %).

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Klinische Symptome von ZNS-Tumoren

Die klinischen Symptome sind vor allem abhängig vom Alter des Kindes, d. h. seinem physischen und psychomotorischen Entwicklungsstand, sowie von der Lokalisation, Ausbreitung und Histologie des Tumors. Im Säuglings- und Kleinkindalter ist die Diagnostik durch die mangelnde Kooperationsfähigkeit bzw. -bereitschaft der Kinder erschwert. Ältere Kinder zeigen häufig Symptome, die mit denen bei Erwachsenen vergleichbar sind. Während bei hochgradigen Tumoren die Anamnese in der Regel kurz ist und zumeist nur 2-6 Wochen beträgt, können die ersten Symptome bei benignen Tumoren mehrere Jahre zurückliegen oder gar ein Zufallsbefund bei einer aus anderen Gründen (z. B.

Allgemeine Symptome

Die allgemeinen, unspezifischen Symptome werden zumeist primär durch die Eltern und andere Erziehungspersonen beobachtet und führen oft erst bei längerem Bestehen zum Arztbesuch. Abschwächung bzw.

Zeichen des erhöhten Hirndrucks

Bei der Diagnosestellung von bösartigen ZNS-Tumoren des Gehirns weist die Mehrzahl der kindlichen Patienten bereits die Zeichen eines erhöhten Hirndrucks (Normaldruck altersabhängig: Schulkind 4-10 cm, Erwachsene 7-20 cm Wassersäule) auf. Dieses ist zum einen durch die häufige mediane Lage der ZNS-Tumoren mit Monroi-Blockade, Verschluss des Aquädukts oder des 4. Ventrikels mit einem konsekutiven Hydrocephalus occlusus und zum anderen durch den Masseneffekt der tumorösen Raumforderung mit perifokalem interstitiellen Ödem und einer venösen Abflussstauung bedingt. Selbst bei spinalen Tumoren ist bei 15 % der Patienten mit einer intrakranialen Druckerhöhung infolge eines Anstiegs des Gesamteiweißes im Liquor und einer damit verbundenen Viskositätserhöhung des Liquors und konsekutivem triventrikulärem Hydrocephalus malresorptivus zu rechnen.

Bei Säuglingen sind die Zeichen der intrakranialen Druckerhöhung eine gespannte Fontanelle, dehiszente Schädelnähte, eine opisthotone Körperhaltung und eine unphysiologische Zunahme des Kopfumfangs. Ein Papillenödem wird meist nicht oder erst spät beobachtet. Aber auch unspezifische Symptome wie Gewichtsstagnation, Erbrechen und Verhaltensänderungen können auftreten. Als Zeichen der chronischen Druckerhöhung auf das Mittelhirn findet sich ein sog.

Ältere Kinder zeigen als Zeichen der intrakranialen Druckerhöhung häufig Kopfschmerzen, Erbrechen und eine Parese des N. abducens (langer extraduraler Verlauf des Nervs an der Schädelbasis) mit Doppelbildern und kompensatorischer Kopfschiefhaltung. Eine Stauungspapille ist häufig und oft frühzeitig mit einer Störung des Farbsehens (Dyschromatopsie) und einer Vergrößerung des zentralen Skotoms vergesellschaftet. Langsam zunehmende chronische Druckerhöhung kann zusätzlich zu einer Atrophie des N. opticus (Papillenabblassung), zu Ohrensausen bzw. selten zu einem sog.

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Akuter Hirndruck kann sich zusätzlich in einer Bewusstseinsstörung, in einem Krampfanfall, in Regulationsstörungen vitaler Zentren mit Bradykardie und Hypertonus (Cushing-Reflex), Temperaturregulationsstörung, Apnoen, Mydriasis und pathologischen Bewegungsmustern im Sinne von Beuge- und Strecksynergismen äußern.

Der im Rahmen der intrakranialen Druckerhöhung beobachtete Kopfschmerz kann uncharakteristisch diffus und nicht differenzierbar von häufigen Kopfschmerzen anderer Genese sein (z. B. bei respiratorischen Infekten, kindlicher Migräne, Meningitis, post contusionem). Charakteristischerweise treten die Kopfschmerzen bei der Hirndruckerhöhung aber bevorzugt morgendlich oder schlafassoziiert auf, sind mitunter okzipital/nuchal betont (bei Tonsillentiefstand), oft lageabhängig (bei Lagewechsel, bei flachem Liegen), können mit Ohrensausen oder Druckgefühl in den Ohren einhergehen und verstärken sich beim Husten, Pressen oder anderen Valsalva-Manövern. Auch sollte jede Änderung des Kopfschmerzcharakters bei chronisch oder rezidivierend auftretenden Kopfschmerzen anderer Genese unbedingt Beachtung finden.

Ähnlich verhält es sich mit dem Erbrechen, das im Kindesalter sehr häufig andere Ursachen (z. B. gastrointestinale und respiratorische Infekte) hat. Das Erbrechen im Rahmen der intrakranialen Druckerhöhung wird durch die Reizung des Vaguskerns bzw. des Brechzentrums am Boden des 4. Ventrikels ausgelöst. Es tritt häufig morgendlich, z. T. schwallartig, bei nüchternem Patienten und mit nachfolgendem Wohlergehen auf. Dennoch findet es sich auch zu anderen Tageszeiten.

Neurologisch fokale Zeichen und neuroendokrinologische Störungen

In Abhängigkeit von der Lage des Tumors und seiner Wachstumsdynamik können als spezifische Symptome neurologisch fokale Zeichen und neuroendokrinologische Störungen auftreten (Übersicht „Neurologisch fokale Zeichen“; Übersicht „Klinische Symptome bei Tumoren des ZNS“). Im Kindes- und Jugendalter treten bei etwa 15 % der Patienten mit Tumoren des ZNS epileptische Anfälle auf. Das entspricht etwa 1 % aller epileptischen Anfälle in dieser Altersgruppe. Krampfanfälle werden häufig bei supratentoriellen Tumoren (Häufigkeit: temporal > parietal > frontal > okzipital), sehr selten bei infratentoriellen Tumoren (bei Hirndruckerhöhung), häufiger bei kortexnahen Tumoren als bei Tumoren im Marklager, wie auch häufiger bei benignen Tumoren als bei malignen Tumoren beobachtet. Die Anfallsanamnese reicht von wenigen Wochen bis zu mehr als 10 Jahre vor der Tumordiagnose zurück, wobei längere anfallsfreie Intervalle regelhaft sind. Als klinische Erscheinungsformen werden neben einfach-partiellen Anfällen, komplex-partielle Anfälle und fokal beginnende Anfälle mit sekundärer Generalisierung im Sinne eines Grand-mal-Anfalls mit Bewusstlosigkeit beobachtet. Bis zu 80 % der Patienten mit epileptischen Anfällen in der Anamnese sind nach erfolgreicher Tumoroperation anfallsfrei.

Verhaltensänderungen werden häufig als unspezifische Veränderungen im Rahmen der intrakraniellen Druckerhöhung oder spezifisch bei supratentoriellen ZNS-Tumoren beobachtet. Bei Säuglingen und Kleinkindern ist die Erfassung spezifischer psychopathologischer Befunde altersbedingt erschwert bzw. nicht möglich. Auch jenseits des Kleinkindalters und bei Erwachsenen hat sich gezeigt, dass spezifische Symptomkonstellationen, die als hirnlokale Psychosyndrome beschrieben wurden, unter Berücksichtigung von bildgebenden und neuropathologischen Befunden nur eine schwache Korrelation zur Tumorlokalisation aufweisen. Dieses wird zusätzlich gestützt durch die Tatsache, dass die Mehrzahl der supratentoriellen Tumoren im Kindesalter häufig mehrere Hirnlappen einbezieht.

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Sehstörungen

Charakteristisch für Tumoren im Bereich der Sehbahn sind Gesichtsfeldausfälle, die je nach Lokalisation eine homonyme oder kontralaterale Amaurose, Hemi- oder Quadrantenanopsie oder verbreiterte Zentralskotome hervorrufen können. Doppelbilder oder Blicklähmungen werden bei Ausfällen der Hirnnerven III, IV und VI gesehen. Kompensatorisch neigen die Patienten den Kopf zur Gegenseite (Parese N. trochlearis) bzw. drehen diesen zur gleichen Seite (Parese N. abducens). Bei Tumoren im Mittelhirn (Druck auf die obere Vierhügelplatte, vor allem bei Pinealistumoren) wird das sog.

Dienzephales Syndrom

Bei Tumoren im vorderen Hypothalamus kann es zur Störung im limbischen System kommen, die sich als dienzephales Syndrom manifestiert. Häufig sind das astrozytäre Tumoren (selten Keimzelltumoren) bei zumeist Kleinkindern, selten bei Jugendlichen. Bei diesen lässt sich ein Gewichtsstillstand bzw. -rückgang bei meist normalem Längenwachstum bei zumeist exzessivem, selten vermindertem Appetit und Hypoglykämien beobachten. Die betroffenen Kinder wirken blass (ohne Anämie), wach, fröhlich, z. T. euphorisch. Die endokrinologischen Ursachen sind unklar. Aufgrund der klinischen Symptomatik muss in der Differenzialdiagnostik der Dystrophie von Säuglingen und Kleinkindern und der Anorexie älterer Kinder (Tumorhäufigkeit <5 %) ein hypothalamischer Tumor einbezogen werden.

Endokrine Dysfunktion

Insbesondere Tumoren der Hypothalamus- und Hypophysenregion führen zur endokrinen Dysfunktion. Häufig wird ein Diabetes insipidus centralis (verminderte ADH-Sekretion mit Hypernatriämie, Gewichtsverlust, Exsikkosezeichen mit Fieber und Durst, Krampfanfällen) beobachtet. Bei diesen Tumoren, aber auch bei akuter intrakranieller Druckerhöhung durch andere Tumoren, findet sich mitunter das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH, erhöhte ADH-Sekretion mit Hyponatriämie, Gewichtszunahme, Bewusstseinsstörung, Krampfanfällen). Tumoren der Hypophyse können zur partiellen Überfunktion (meist Adenome - im Kindesalter sehr selten; Befunde: Pubertas praecox, Laktation, Hyperthyreose, Cushing-Syndrom, Riesenwuchs und Akromegalie) oder zur partiellen bzw.

Diagnostik von ZNS-Tumoren

Die Diagnose von ZNS-Tumoren erfordert eine umfassende Abklärung, die klinische Untersuchung, bildgebende Verfahren und neuropathologische Untersuchungen umfasst.

Bildgebende Verfahren

• Magnetresonanztomografie (MRT): Die MRT mit Kontrastmittel ist der Goldstandard. Die Methode ist die empfindlichste und ermöglicht die Erkennung selbst kleiner (5 mm) und asymptomatischer Metastasen.
• Computertomografie (CT): Die computertomografische Diagnostik hat heute nur noch Bedeutung in der Notfalldiagnostik (Neudiagnose, Therapiekomplikationen, Shuntkontrolle), Beurteilung von verkalkten Tumoranteilen (z. B. beim Kraniopharyngeom), Beurteilung vo… Die CT mit Kontrastmittel ist eine Alternative, wenn eine MRT kontraindiziert ist. Die Methode ist weniger empfindlich, erkennt jedoch große Herde, Blutungen und ausgeprägte Masseneffekte gut.
• Positronen-Emissions-Tomografie (PET): PET-CT, Biopsie (bei diagnostischen Zweifeln).
• Weitere Methoden: Beurteilung des systemischen Zustands des Patienten als Standard für die Stadieneinteilung und Krebsvorsorge (CT-Untersuchung von Brustkorb, Bauch und Becken, PET-CT).

Neuropathologische Diagnostik

In der neuropathologischen Diagnostik werden mittels zytologischer und immunhistochemischer Verfahren die zelluläre Differenzierung, die zelluläre und nukleäre Polymorphie, die Tumorzelldichte, die Mitoserate, die Endothelproliferationsrate und die Gewebsnekrosen beurteilt. Molekularbiologische Methoden dienen u. a. zur Abgrenzung bzw. dem Nachweis spezifischer Tumorentitäten (z. B. des atypischen teratoiden/rhabdoiden Tumors [AT/RT], des diffusen Mittellinienglioms oder des ETMR), dem Nachweis von inaktivierten Tumorsuppressorgenen (z. B. PTCH-oder TP53-Gen), aktivierten Onkogenen (z. B. C-Myc oder N-Myc), zur Beurteilung der Expression spezifischer Proteine (z. B. von beta-Katenin oder Tyrosinkinasen). Gegenwärtig erlauben bereits einige dieser Methoden eine genauere Zuordnung zu einer bestimmten Tumorentität oder zu einer bestimmten Subgruppe einer Entität, was bereits jetzt teilweise eine risikoadaptierte Therapie in Subgruppen spezifischer Tumorentitäten oder eine individuell zielgerichtete Tumortherapie (z. B.

Differenzialdiagnose

Die Differentialdiagnose erfolgt anhand anderer fokaler Läsionen des Gehirns. Die wichtigsten Merkmale, die auf Metastasen hindeuten, sind das Vorliegen einer bekannten primären Krebserkrankung in der Vorgeschichte, multiple Herde, deren typische Lokalisation an der Grenze zwischen grauer und weißer Substanz (kortikalisubkortikal), schweres perifokales Ödem und eine deutliche ringförmige Kontrastmittelanreicherung im MRT.

Die wichtigsten Erkrankungen, von denen die Metastasen unterschieden werden sollten:

• Primärer Hirntumor: Allmählicher Beginn, fokale neurologische Symptome, Krampfanfälle, Kopfschmerzen. Im MRT zeigt sich in der Regel eine infiltrative oder solide Masse (oft solitär, im Gegensatz zu Metastasen), Ödeme, Masseneffekt und heterogene Kontrastmittelanreicherung.
• Hirnabszess: Häufig Fieber, Leukozytose und ein Infektionsherd (Mittelohrentzündung, Sinusitis, Bakteriämie). Ähnelt im MRT einem Tumor (weist ebenfalls eine ringförmige Kontrastmittelanreicherung auf), weist jedoch in der Mitte eine deutliche Diffusionsbeschränkung (DWI+) auf. Die MR-Spektroskopie zeigt spezifische Aminosäuren/Metaboliten.
• ZNS-Lymphom: Im MRT homogene Kontrastmittelanreicherung und Lage in tiefen Hirnstrukturen, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten. Hohe Diffusionsbeschränkung (DWI+), mögliche schnelle Rückbildung nach Steroiden, daher ist es wichtig, diese vor der Biopsie zu vermeiden.
• Strahlungsnekrose: Sie tritt Monate bis Jahre nach der Strahlentherapie auf und kann einem Rezidiv oder einer neuen Metastasierung ähneln. Unterscheidet sich durch MR-Perfusion und PET (Nekrose bedeutet Hypoperfusion, Hypometabolismus) und kann durch Steroide verringert werden.
• Multiple Sklerose: (insbesondere die tumorähnliche Form). Junges Alter, multifokale Läsionen in der weißen Substanz, FLAIR-hyperintens ohne Masseneffekt oder Kontrastmittelanreicherung; der klinische Verlauf ist rezidivierend mit Remissionen, häufig bei jungen Menschen.
• Schlaganfall: (insbesondere in der subakuten Phase, wenn eine ringförmige Kontrastmittelanreicherung auftreten kann). Plötzliches Auftreten, fokales neurologisches Defizit, ischämischer Bereich auf DWI/ADC-MRT sichtbar (Diffusionsrestriktion), häufiger über Gefäßbecken lokalisiert.
• Aneurysma: Plötzliche Kopfschmerzen, im CT/MRT mit Kontrastmittel - vaskuläre Masse, in der Angiographie - erweiterte Arterie, Subarachnoidalblutung.
• Enzephalitis: Subakutes Auftreten, Fieber, Verwirrtheit und Krampfanfälle (keine fokale Masse). Im MRT sind die Veränderungen in der Regel diffus, häufig in den Temporallappen (z. B. bei herpetischer Enzephalitis), ohne Masseneffekt.
• Sinus-cavernosus-Thrombose: Akuter Beginn mit Kopfschmerzen (oft einseitig), Schwellung der Augenlider, Ophthalmoplegie und Sehstörungen. Die MRT-/MR-Venographie zeigt einen Thrombus in den venösen Sinus. Häufig kommt es zu Infektionen im Gesichts-, Nasen- und Sinusbereich.
• Cluster-Kopfschmerz: Scharfe Schmerzen um das Auge herum, Tränenfluss, Nasenausfluss, die mehrere Minuten andauern, wiederholt auftreten und nicht mit neurologischen Ausfällen einhergehen. Keine strukturellen Veränderungen im MRT.
• Idiopathischer Hydrozephalus: Häufig tritt bei älteren Menschen eine Trias von Symptomen (Gangstörungen, Demenz, Harninkontinenz) auf, möglicherweise begleitet von Kopfschmerzen und Übelkeit, im MRT zeigt sich eine Ventrikelerweiterung ohne fokale Massen.
• Stoffwechselerkrankungen: Verursacht eher diffuse als fokale Symptome (Verwirrtheit, Krampfanfälle, Zittern), ohne fokale Masse im MRT. Allgemeine Tests (Glukose, Natrium, Leberenzyme, Kreatinin, Harnstoff usw.) helfen dabei, die Ursache zu identifizieren.

Behandlung von ZNS-Tumoren

Die Behandlung von ZNS-Tumoren ist komplex und multidisziplinär. Sie umfasst in der Regel eine Kombination aus Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie.

Allgemeine Grundsätze

Personalisierung der Strategie in Abhängigkeit von der Anzahl der Herde, dem Funktionsstatus des Patienten, der systemischen Krankheitskontrolle und dem molekularen Subtyp des Tumors.

Symptomatische Behandlung: Glukokortikoide, Antikonvulsiva, Antikoagulanzien usw.

Spezifische Behandlungsansätze

• Chirurgische Entfernung oder Biopsie: Zur Abklärung der Diagnose.
• Stereotaktische Radiochirurgie (SRS).
• Ganzhirnbestrahlung (WBRT).
• Systemische (häufiger zielgerichtete) Therapie: Für bestimmte Tumorarten (z. B. EGFR+, ALK+, BRAF+ usw.).

Behandlung von solitären Metastasen

• Chirurgie: Bei großen, symptomatischen, oberflächlichen (d. h. zur Entfernung verfügbaren), lebensbedrohlichen Herden. Erhöht die Lebenserwartung bei Patienten mit gutem Leistungsstatus.
• SRS (stereotaktische Radiochirurgie): Ist eine Alternative für schwer erreichbare oder kleine Herde (<3 cm) und sowohl nach einer Operation als auch als eigenständige Methode wirksam. Manchmal vor der chirurgischen Entfernung angewendet, um die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls zu verringern.
• WBRT (Ganzhirnbestrahlung): Als adjuvante Therapie (nach der Operation) und/oder wenn SRS und chirurgische Behandlung nicht möglich sind.

Behandlung bei multiplen Metastasen

• Bis zu 4 Herde (jeweils < 3 cm) - vorzugsweise SRS;
• 5-10 Herde - SRS ist bei ausgewählten Patienten akzeptabel;
• > 10 Herde oder > 3 cm - WBRT bleibt der Standard.

Herausforderungen bei der pharmakologischen Behandlung von Hirnmetastasen

1. Blut-Hirn-Schranke (BBB): Ein physiologischer Filter, der verhindert, dass die meisten Chemotherapeutika in das Hirngewebe eindringen. Die meisten klassischen Zytostatika (Cisplatin, Paclitaxel, Docetaxel) haben eine geringe Permeabilität durch die BBB. Im Bereich der Metastasen ist diese teilweise verändert, reicht jedoch nicht immer für eine wirksame Wirkstoffkonzentration aus.
2. Heterogenität des Tumors: Das molekulare Profil von Metastasen kann sich von dem des Primärtumors unterscheiden.
3. Die immunprivilegierte Umgebung des Gehirns: Eine geringere Aktivität von T-Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen schränkt die Wirksamkeit der Immuntherapie ein.

Die gezielte Therapie zeigt vielversprechende Ergebnisse (die intrakranielle Kontrolle kann mehr als 50-80 % erreichen). Sie wird bei Tumoren mit potenzieller Empfindlichkeit gegenüber der Therapie eingesetzt (z. B. Lungenkrebs mit EGFR/ALK, Melanom mit BRAF, HER2+ Brustkrebs). Der Einsatz gezielter Therapien oder Immuntherapien kann die Strahlentherapie verzögern oder ersetzen.

Die Immuntherapie (PD-1/PD-L1-Inhibitoren) kann bei metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Melanomen und HER2-positivem Brustkrebs wirksam sein.

Die CAR-T-Therapie zielt auf Tumore ab, die bestimmte Antigene exprimieren, die sich von normalem Hirngewebe unterscheiden, und hat in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt, wird jedoch noch nicht routinemäßig angewendet (die Methode befindet sich in der klinischen Erprobung und wird derzeit experimentell in der ZNS-Onkologie eingesetzt; Studien sind aufgrund des Risikos einer systemisch…

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