Tuberöse Sklerose: Definition, Ursachen, Symptome und Behandlung

Einführung

Die Tuberöse Sklerose (TSC), auch bekannt als Bourneville-Pringle-Syndrom oder hereditäre multiple Systemhamartomatosis, ist eine komplexe genetische Erkrankung, die durch das Wachstum von gutartigen Tumoren (Hamartomen) in verschiedenen Organen des Körpers gekennzeichnet ist. Diese Organe umfassen häufig das Gehirn, die Haut, die Nieren, das Herz und die Lungen. Die TSC ist eine seltene Erkrankung, die etwa eines von 6.000 bis 10.000 Neugeborenen betrifft. Die Ausprägung der Erkrankung variiert stark, von milden Verläufen mit wenigen Symptomen bis hin zu schweren Krankheitsbildern mit erheblichen Beeinträchtigungen.

Definition und Häufigkeit

Eine Krankheit gilt als selten, wenn sie unter 10.000 Menschen maximal fünf betrifft. Die Tuberöse Sklerose (TSC) fällt in diese Kategorie. In Deutschland sind etwa vier Millionen Menschen von rund 5.000 verschiedenen seltenen Krankheiten betroffen. Die Anzahl neuerkrankter Personen mit TSC liegt bei 1 zu 11.180 und 1 zu 22.360 Lebendgeburten.

Ursachen und Genetik

Die Tuberöse Sklerose wird durch Mutationen in einem von zwei Genen verursacht: TSC1 und TSC2. Das TSC1-Gen (Chromosom 9q34) kodiert für das Protein Hamartin, während das TSC2-Gen (Chromosom 16p13.3) für das Protein Tuberin kodiert. Diese Proteine bilden einen Komplex, der als negativer Regulator des mTOR-Signalwegs fungiert. Der mTOR-Signalweg spielt eine Schlüsselrolle bei der Steuerung von Zellwachstum, Zellteilung, Stoffwechsel und Angiogenese.

Mutationen in den TSC1- oder TSC2-Genen führen zu einem Funktionsverlust des TSC-Proteinkomplexes. Dies hat eine übermäßige Aktivierung des mTOR-Signalwegs zur Folge, was wiederum zu unkontrolliertem Zellwachstum und der Bildung von Hamartomen führt.

In etwa 25 % der Fälle wird die TSC autosomal dominant vererbt. Das bedeutet, dass bereits eine Kopie des mutierten Gens ausreicht, um die Krankheit auszulösen. In den übrigen 50-80 % der Fälle tritt die TSC sporadisch auf, d. h. die Mutation entsteht neu (Neumutation) und ist nicht von den Eltern vererbt. Die Neumutationsrate liegt bei ca. 66 %.

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Symptome

Die Symptome der Tuberösen Sklerose sind vielfältig und können sich in verschiedenen Organen manifestieren. Die Ausprägung der Symptome variiert stark von Patient zu Patient. Einige der häufigsten Symptome sind:

Neurologische Beeinträchtigungen

• Epilepsie: Epileptische Anfälle sind eines der häufigsten Symptome der TSC und treten bei 75 bis 90 Prozent der erkrankten Kinder bereits im ersten Lebensjahr auf. Oft ist dies der erste Hinweis auf die Genmutation. Die Anfälle können verschiedene Formen annehmen, von leichten Absencen (kurze Bewusstseinsverluste) bis hin zu schweren tonisch-klonischen Anfällen. Bei Kindern mit TSC treten infantile Spasmen auf.
• Kognitive Störungen und intellektuelle Beeinträchtigung: Etwa die Hälfte bis zwei Drittel der Kinder mit TSC weisen eine intellektuelle Beeinträchtigung auf. Die Ausprägung der Beeinträchtigung kann von leichten Lernschwierigkeiten bis hin zu schwerer geistiger Behinderung reichen.
• Autismus-Spektrum-Störung: Autismus tritt bei einem erheblichen Teil der Menschen mit TSC auf.
• Verhaltensauffälligkeiten: Verhaltensauffälligkeiten wie Hyperaktivität, Aufmerksamkeitsdefizitstörung (ADHS) und Aggressivität können bei Menschen mit TSC auftreten.
• Fehlbildungstumoren (Hamartome) am Kortex und in periventrikulärer Lokalisation.
• Subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA).
• Tuber corticale (Dysplasie, im MRT sichtbar).

Hautveränderungen

Hautveränderungen sind ein weiteres häufiges Merkmal der TSC. Zu den typischen Hautbefunden gehören:

• Angiofibrome: Angiofibrome sind gutartige Tumore, die im Gesicht auftreten, insbesondere auf den Wangen und der Nase. Sie erscheinen als kleine, rötliche oder hautfarbene Knötchen. Adenoma sebaceum (Angiofibrome der Haut, wie ein vesikopapulöses Exanthem oder Akne im Gesicht).
• Hypopigmentierungen: Hypopigmentierungen sind helle oder weiße Flecken auf der Haut, die durch einen Mangel an Melanin verursacht werden. Sie können am ganzen Körper auftreten und sind oft oval oder blattförmig (1-3 cm groß, multiple).
• Bindegewebsnävi: Bindegewebsnävi sind erhabene, lederartige Bereiche der Haut, die typischerweise am Rücken oder an den Flanken auftreten.
• Knollenartige Veränderungen in der Nähe des Nagelbetts oder unter den Nägeln sind ebenfalls häufig.
• Weiße Haarsträhne: Katharina hat nur eine breite weiße Strähne im blonden Haar.

Nierenbeteiligung

Die Nieren sind häufig von der TSC betroffen. Zu den möglichen Nierenproblemen gehören:

• Angiomyolipome: Angiomyolipome sind gutartige Tumore, die aus Blutgefäßen, Muskelzellen und Fettgewebe bestehen. Sie können in den Nieren wachsen und zu Blutungen führen. Angiomyolipome mit Wachstumstendenz und Neigung zu spontanen Rupturen mit lebensbedrohlichen Blutungen.
• Nierenzysten: Nierenzysten sind flüssigkeitsgefüllte Säcke, die sich in den Nieren bilden können. Multiple Nierenzysten.
• Nierenzellkarzinom: Menschen mit TSC haben ein erhöhtes Risiko für Nierenzellkarzinom, eine Form von Nierenkrebs. Die Nierenzellkarzinome können sich bei tuberöser Sklerose in sehr jungem Alter manifestieren.
• Akute renale Blutungen sowie eine terminale Niereninsuffizienz zählen zu den häufigsten Todesursachen bei Patienten mit einer TSC.

Herzbeteiligung

• Rhabdomyome: Rhabdomyome sind gutartige Tumore, die im Herzen auftreten können. Sie werden oft bereits vor der Geburt durch Ultraschall entdeckt. Fetale Herztumore (Rhabdomyome) können z. B. Herzklappen oder Herzkammern verengen und zu verminderter Kontraktionsfähigkeit des Herzens führen. Dies kann Erkrankungen des Herzmuskels zur Folge haben (Kardiomyopathie). Die Rhabdomyome verschwinden aber häufig in den ersten Lebensjahren ohne größere Folgen.

Lungenbeteiligung

• Lymphangioleiomyomatose (LAM): LAM ist eine seltene Lungenerkrankung, die vor allem Frauen mit TSC betrifft. Sie ist durch das Wachstum von glatten Muskelzellen in der Lunge gekennzeichnet, was zu Zystenbildung und Atemproblemen führen kann. In der Lunge treten Zysten auf, die symptomlos sein, aber im Falle eines Risses zu einem Pneumothorax (krankhafte Luftansammlung im Brustkorb) führen können. Außerdem kann es zu Veränderungen der glatten Muskulatur kommen, die im Verlauf Lungenfunktionsstörungen und eine Herzbelastung mit sich bringen können.

Augenbeteiligung

• Retinale Hamartome: Retinale Hamartome sind gutartige Tumore, die in der Netzhaut des Auges auftreten können. Sie können das Sehfeld oder Sehvermögen einschränken. Können zur Einschränkung des Sehfelds oder Sehvermögens führen.

Weitere Symptome

• Zahnfleischfibrome: Gingivale Fibrome sind gutartige Tumore, die im Zahnfleisch auftreten können.
• Multiple dentale Schmelzgruben.
• Hamartomatöse rektale Polypen.
• Knochenzysten.

Diagnose

Die Diagnose der Tuberösen Sklerose basiert auf klinischen Kriterien und bildgebenden Verfahren. Die Diagnose der Erkrankung ist klinisch möglich, entweder liegen zwei Hauptsymptome vor oder 1 Hauptsymptom und 2 Nebensymptome (s. o.).

Klinische Kriterien

Zu den Hauptsymptomen gehören:

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• Angiofibrome oder Stirnplaque
• Unguale oder periunguale Fibrome
• Hypomelanotische Makulae (drei oder mehr)
• Shagreen-Patch
• Multiple retinale noduläre Hamartome
• Cortikale Tubera
• Subependymale Knötchen
• Subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA)
• Herz-Rhabdomyom (einzeln oder mehrere)
• Lymphangioleiomyomatose (LAM)
• Multiple Angiomyolipome

Zu den Nebensymptomen gehören:

• Multiple Zahnfleischfibrome
• Hamartomatöse rektale Polypen
• Multiple Nierenzysten
• Nichtrenale Hamartome
• Retinale achromatische Areale
• "Konfetti"-Hautläsionen
• Knochenzysten
• Multiple dentale Schmelzgruben

Bildgebende Verfahren

• CT oder MRT des Gehirns: Eine CT- oder MRT-Untersuchung des Gehirns kann die typischen Veränderungen im Gehirn erkennen, wie z. B. kortikale Tubera, subependymale Knötchen und subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA). Tuber corticale (Dysplasie, im MRT sichtbar).
• Ultraschalluntersuchung der Nieren: Eine Ultraschalluntersuchung der Nieren kann Nierenzysten und -tumore aufzeigen.
• Echokardiographie: Eine Echokardiographie kann Herzerkrankungen aufspüren, die bei Neugeborenen und Kleinkindern mit TSC häufig sind.
• Regelmäßige Bildgebung der Nieren.

Genetische Tests

Eine molekulargenetische Analyse kann durchgeführt werden, um Mutationen in den TSC1- oder TSC2-Genen nachzuweisen. Eine molekulargenetische Analyse ist zeit- und kostenaufwändig und führt nicht immer zum Nachweis der verursachenden Mutation. Eltern und Geschwister betroffener Patient*innen können genetisch untersucht werden.

Therapie

Die Tuberöse Sklerose ist nicht heilbar. Die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu lindern, Komplikationen zu vermeiden und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Die Therapie ist symptomatisch.

Medikamentöse Behandlung

• Antiepileptika: Antiepileptika werden eingesetzt, um epileptische Anfälle zu kontrollieren. Viele Patient*innen mit tuberöser Sklerose benötigen Antiepileptika, um Anfällen vorzubeugen.
• mTOR-Inhibitoren: mTOR-Inhibitoren wie Everolimus oder Sirolimus können eingesetzt werden, um das Wachstum von Tumoren zu reduzieren, insbesondere bei subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA) und Angiomyolipomen. Das Medikament Everolimus (EVE), kann bei therapieresistenten Epilepsien zu Erfolgen führen, wirkt aber immunsuppressiv und kann Nebenwirkungen haben.
• Herzmedikamente: Bei Herzproblemen können Herzmedikamente erforderlich sein.

Chirurgische Eingriffe

• Tumorchirurgie: In einigen Fällen kann eine Operation erforderlich sein, um Tumore zu entfernen, die Symptome verursachen oder lebensbedrohlich sind. Darüber hinaus können die Tumore gelegentlich so groß werden, dass sie einen operativen Eingriff erfordern.

Weitere Therapien

• Ketogene Diät: Eine fettreiche, kohlenhydratarme Ernährung (ketogene Diät) kann bei Patientinnen mit häufigen epileptischen Anfällen hilfreich sein. Eine fettreiche Ernährung, eine sog. ketogene Diät, kann sich bei Patientinnen mit häufigen epileptischen Anfällen positiv auswirken.
• Logopädie, Ergotherapie und Physiotherapie: Diese Therapien können Kindern mit TSC helfen, ihre motorischen, sprachlichen und kognitiven Fähigkeiten zu verbessern.
• Psychologische Unterstützung: Psychologische Unterstützung kann Betroffenen und ihren Familien helfen, mit den emotionalen und sozialen Herausforderungen der TSC umzugehen.

Urologische Therapie

• Regelmäßige Bildgebung der Nieren,
• Neurologische Therapie: Gegen die Epilepsie und Spastik.

Frühzeitige Diagnose und Vorsorge

Eine frühzeitige diagnostische Absicherung empfiehlt sich zur Prävention und zur Therapie von Betroffenen. Patienten mit nachgewiesener Mutation im TSC1- oder im TSC2-Gen wird eine früh einsetzende Vorsorge empfohlen. Zur Vorbeugung von Komplikationen sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden.

Spezialsprechstunde Tuberöse Sklerose (TSC)

Im Rahmen der Spezialsprechstunde Tuberöse Sklerose (TSC) werden aktuell über 100 TSC-Patienten und -Patientinnen betreut. In der TSC-Sprechstunde werden Ausgangs- und Verlaufsdiagnostik mittels CT oder MRT angeboten. Bei Verdacht auf TSC können Sie gerne zur weiterführenden Diagnostik einen Termin vereinbaren. Viele TSC-Patienten und -Patientinnen haben aber auch nur sehr wenig Krankheitszeichen. Oft wird die Erkrankung daher gar nicht diagnostiziert.

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Prognose

Die Prognose der Tuberösen Sklerose ist variabel und hängt von der Schwere der Erkrankung und den betroffenen Organen ab. Renale Komplikationen (Nierenzellkarzinom, rupturierte Angiomyolipome, Niereninsuffizienz) bestimmen die Prognose. Patient*innen mit Epilepsie, die vor dem 12. Lebensmonat auftritt, haben eine schlechtere Prognose hinsichtlich ihrer Beschwerden. Eine gute Anfallskontrolle scheint sich positiv auf geistige Entwicklungsprozesse auszuwirken.

Die Ausprägung der Symptome und Einschränkungen kann sehr unterschiedlich sein. Der Umfang der Behandlung hängt teilweise vom Ausmaß der Erkrankung und den betroffenen Organsystem ab. Im Allgemeinen sollten sich Patientinnen mindestens zu jährlichen Routinekontrollen bei Hausärztinnen und anderen Spezialistinnen (wie Neurologinnen) vorstellen.

Forschung

Die Deutsche Tuberöse Sklerose Stiftung verleiht alle zwei Jahre den Tuberöse Sklerose-Forschungspreis für innovative Leistungen bei der Erforschung dieser Krankheit. Defekte in den beiden Genen TSC1 und TSC2 gelten als verantwortlich für die Erkrankung. Die Mutationen können von den Eltern vererbt werden oder im Laufe des Lebens neu entstehen. Die beiden Gene enthalten die Bauanleitungen für zwei Proteine, die zusammen einen Komplex bilden, der einen der „Hauptschalter“ der Zelle (mTOR) beeinflusst und so das Zellwachstum steuert. Ist der TSC-Komplex durch Mutationen verändert, so ist der Hauptschalter aktiver als unter gesunden Bedingungen, was nach Meinung der Experten zur Entstehung der zahlreichen gutartigen Tumoren führt.

Leben mit Tuberöser Sklerose

Das Leben mit Tuberöser Sklerose kann für Betroffene und ihre Familien eine Herausforderung darstellen. Es ist wichtig, sich über die Erkrankung zu informieren, sich mit anderen Betroffenen auszutauschen und professionelle Unterstützung in Anspruch zu nehmen.

Unterstützung und Ressourcen

• Tuberöse Sklerose Deutschland e. V.: Diese Organisation bietet Informationen, Unterstützung und Vernetzung für Menschen mit TSC und ihre Familien.
• TSC-Zentren: In Deutschland gibt es mehrere spezialisierte TSC-Zentren, die eine umfassende Betreuung für Menschen mit TSC anbieten. Unsere Klinik ist Teil des TSC-Zentrums Berlin-Brandenburg und kooperiert in der interdisziplinären Versorgung von TSC-Patienten mit mehr als 10 weiteren Fachabteilungen. Wir sind bereits 2005 vom Verein Tuberöse Sklerose Deutschland e.V. (TSD e.V.) zertifiziert worden und arbeiten darüber hinaus eng mit der Kinderklinik zusammen.
• Selbsthilfegruppen: Der Austausch mit anderen Betroffenen in Selbsthilfegruppen kann sehr hilfreich sein.

Fallbeispiel: Katharina

Die sechsjährige Katharina leidet unter Tuberöser Sklerose (TS). Sie kann nicht sprechen und ist geistig auf dem Stand einer Anderthalbjährigen. Katharina hat epileptische Anfälle, etwa zehn am Tag. Nachts kommen die langen, schweren Krämpfe, das Gehirn verheddert sich in einer Dauerschleife, die für die Kleine lebensbedrohlich sein kann. Sie nimmt Hindernisse nicht wahr, und es ist schwer einzuschätzen, wie viel das Mädchen mitbekommt. Eine Ärztin attestierte ihr bereits autistische Züge. Katharina hat kleine rote Erhebungen im Gesicht, die aussehen wie ein Ausschlag, und eine breite weiße Strähne im blonden Haar. Vor einigen Wochen hat Katharina einen großen Schritt gewagt: von der Kita in eine Schule für geistige Entwicklung.

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