Tuberöse Sklerose: Augenbeteiligung im Fokus

Die Tuberöse Sklerose (TSC), auch bekannt als Tuberous Sclerosis Complex oder Morbus Bourneville-Pringle, ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung, die durch eine große klinische Variabilität gekennzeichnet ist. Sie betrifft schätzungsweise 1 von 7.000 Menschen. Charakteristisch für TSC sind multiple, lokale Areale unvollständiger und abnormer Gewebedifferenzierung, sogenannte Hamartien. Bei verstärkter Proliferation werden diese als Hamartome bezeichnet, bleiben jedoch gutartig. TSC kann sich in fast allen Organen manifestieren, wobei Gehirn, Herz, Nieren, Lunge, Haut und Augen am häufigsten betroffen sind.

Was ist Tuberöse Sklerose?

Die Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine genetische Erkrankung, die zu Wachstum gutartiger Tumore in verschiedenen Organen führt. Am häufigsten betroffen sind Haut, Gehirn, Herz und Nieren. Die Erkrankung ist vor allem durch spezifische Hautveränderungen und Befunde des zentralen Nervensystems gekennzeichnet. Viele TSC-Patienten weisen nur geringe Krankheitszeichen auf, was die Diagnose erschwert.

Genetische Grundlagen

Ursächlich für TSC sind Mutationen in den Genen TSC1 (Genlokus 9q34) und TSC2 (Genlokus 16p13.3). Diese Mutationen führen zu Störungen der Proteine Hamartin (TSC1) bzw. Tuberin (TSC2), was ein ungebremstes Zellwachstum zur Folge hat und die Entstehung der zumeist gutartigen Tumore erklärt. Die Gene TSC1 und TSC2 sind Tumorsuppressor-Gene, die auf zellulärer Ebene rezessiv wirken. Das bedeutet, dass es nur dann zur lokalen Entstehung von Hamartomen kommt, wenn durch zwei unabhängige Varianten beide homologen TSC-Gene inaktiviert wurden. Die TSC1- und TSC2-Genprodukte Hamartin und Tuberin bilden einen Komplex und haben eine zentrale Funktion innerhalb grundlegender Signaltransduktionswege, über die Zelladhäsion, Transkription und Zellproliferation, Vesikeltransport und Zellmigration gesteuert werden. Eine zentrale Rolle stellt die Insulin-vermittelte mTOR-Signaltransduktion dar. Der Tuberin-Hamartin-Komplex inhibiert die Aktivität der Serin-Kinase mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Infolge von pathogenen TSC1- oder TSC2-Varianten kommt es zur Überaktivierung der mTOR-Signaltransduktion und zu einer verstärkten Proliferation in den charakteristischen TSC-Läsionen.

In Familien mit mehreren Betroffenen sind Varianten des TSC1- und des TSC2-Gens gleich häufig, 70% der TSC-Fälle treten allerdings sporadisch durch Neumutationen auf, wobei in diesen Fällen nur in 10-15% TSC1 und in 70% TSC2 verändert ist. Insgesamt sind TSC2-Varianten drei- bis viermal häufiger als TSC1-Varianten.

Symptome und Organbeteiligung

Die Tuberöse Sklerose ist eine komplexe Systemerkrankung mit tumorartigen Veränderungen in zahlreichen Organen. Die Organmanifestationen sind fakultativ, was bedeutet, dass keines dieser Symptome immer nachweisbar ist. Einige Symptome haben keinen Krankheitswert, weisen jedoch darauf hin, dass die betroffene Person Anlageträger ist.

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• Haut: Hautveränderungen treten besonders häufig im Gesicht auf, aber auch in anderen Körperregionen. Angiofibrome sind gelb-rote, feste, Muttermal-ähnliche Veränderungen, die oftmals eine leicht blutende Oberfläche haben und im Gesicht und auf der Stirn vorkommen. Weißliche Flecken lassen sich am ganzen Körper erkennen und knollenartige Veränderungen in der Nähe des Nagelbetts oder unter den Nägeln sind ebenfalls häufig.
• Gehirn: Tuberöse Veränderungen im Gehirn können Epilepsie, Autismus, kognitive Störungen und Verhaltensauffälligkeiten verursachen. Etwa 85 % der Kinder erleiden Komplikationen des Zentralnervensystems, und intellektuelle Entwicklungsstörungen werden bei 50 % beobachtet.
• Herz: Fetale Herztumore (Rhabdomyome) können Herzklappen oder Herzkammern verengen und zu verminderter Kontraktionsfähigkeit des Herzens führen. Dies kann Erkrankungen des Herzmuskels zur Folge haben (Kardiomyopathie). Die Rhabdomyome verschwinden aber häufig in den ersten Lebensjahren ohne größere Folgen.
• Nieren: In den Nieren kann tuberöse Sklerose zur Bildung von Tumoren führen, die Blutungen auslösen können (Angiomyolipome). Auch Nierenzysten sind häufig. Nierenkrebs tritt bei Personen mit tuberöser Sklerose häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung.
• Lunge: In der Lunge treten Zysten auf, die symptomlos sein, aber im Falle eines Risses zu einem Pneumothorax (krankhafte Luftansammlung im Brustkorb) führen können. Außerdem kann es zu Veränderungen der glatten Muskulatur kommen, die im Verlauf Lungenfunktionsstörungen und eine Herzbelastung mit sich bringen können.
• Zähne und Mundraum: Typisch sind Defekte des Zahnschmelzes und gutartige Tumore im Bereich des Zahnfleisches.
• Augen: Können zur Einschränkung des Sehfelds oder Sehvermögens führen.

Augenbeteiligung bei Tuberöser Sklerose

Die Augen sind ein wichtiger Bereich, der bei Patienten mit tuberöser Sklerose untersucht werden muss. Die Beteiligung der Augen kann sich in verschiedenen Formen manifestieren und potenziell das Sehvermögen beeinträchtigen.

Arten der Augenbeteiligung

• Retinale Hamartome: Dies sind gutartige Tumoren der Netzhaut, die als charakteristisches Merkmal der TSC gelten. Sie können in verschiedenen Formen auftreten, einschließlich begrenzter Phakome und der sogenannten Maulbeer-Form. Die Maulbeer-Form der retinalen Hamartome zeigt sich als knotige Läsion, die an eine Maulbeere erinnert.
• Papillenödem: In einigen Fällen kann es zu einem Papillenödem kommen, einer Schwellung des Sehnervenkopfes.
• Sektorielle Irisdepigmentation: Eine sektorielle Depigmentierung der Iris kann ebenfalls beobachtet werden.

Klinische Bedeutung

Retinale Hamartome sind in der Regel gutartig und verursachen selten Symptome. In einigen Fällen können sie jedoch zu Gesichtsfelddefekten führen, insbesondere wenn sie sich in der Nähe der Makula befinden. Ein Fallbericht schilderte einen 40-jährigen Patienten mit einem retinalen Hamartom an der oberen temporalen Gefäßarkade, das mit entsprechenden Gesichtsfelddefekten einherging.

Es ist wichtig zu beachten, dass das Vorhandensein eines retinalen Hamartoms ein wichtiger Hinweis auf die Diagnose einer tuberösen Sklerose sein kann. Augenärzte sollten daher bei der Feststellung eines retinalen Hamartoms an die Möglichkeit einer TSC denken.

Diagnostik

Die Diagnose der Augenbeteiligung bei TSC erfolgt in der Regel durch eine umfassende augenärztliche Untersuchung. Diese umfasst:

• Funduskopie: Untersuchung des Augenhintergrundes zur Beurteilung der Netzhaut und des Sehnervenkopfes.
• Optische Kohärenztomographie (OCT): Ein bildgebendes Verfahren, das hochauflösende Querschnittsbilder der Netzhaut liefert und zur Beurteilung der Struktur retinaler Hamartome verwendet werden kann.
• Gesichtsfelduntersuchung: Zur Beurteilung des Sehvermögens und zum Nachweis von Gesichtsfelddefekten.
• Ultraschallsonographie: Kann zur Messung der Größe von Hamartomen verwendet werden.

Fallbeispiel

Ein Fallbericht beschreibt einen 40-jährigen Patienten, bei dem eine Fotodokumentation einer Maulbeer-Läsion an der oberen temporalen Gefäßarkade durchgeführt wurde. Dieses Beispiel unterstreicht die Bedeutung der sorgfältigen Untersuchung des Augenhintergrundes bei Patienten mit Verdacht auf TSC.

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Diagnose und Behandlung

Diagnostische Kriterien

Anhand der aktualisierten, veröffentlichten diagnostischen Kriterien kann die Diagnose Tuberöse Sklerose (TSC) sowohl genetisch als auch klinisch gestellt werden. Demnach ist der alleinige Nachweis einer pathogenen Variante im TSC1- oder TSC2-Gen ausreichend für die Diagnosestellung. Bei Verdacht auf TSC werden in der Regel unterschiedliche Untersuchungen durchgeführt. Die Haut wird untersucht, Blut und Urin analysiert, der Blutdruck gemessen, ein EKG geschrieben und weitere Untersuchungen bei Spezialistinnen durchgeführt: Eine CT oder MRT des Gehirns lässt die typischen Veränderungen im Gehirn erkennen. Ultraschalluntersuchungen können Nierenzysten und -tumore aufzeigen und werden auch eingesetzt, um Herzerkrankungen aufzuspüren, die bei Neugeborenen und Kleinkindern mit tuberöser Sklerose häufig sind. Eltern und Geschwister betroffener Patientinnen können genetisch untersucht werden.

Therapieansätze

Tuberöse Sklerose ist nicht heilbar. Behandlungsziele sind eine Verbesserung der Lebensqualität, Symptombekämpfung und Vermeidung von Komplikationen. Die Behandlung besteht aus verschiedenen Maßnahmen, damit das Kind so normal wie möglich heranwachsen und sich entwickeln kann. Je nach Ausmaß der Erkrankung sind bei Kindern unterschiedliche Behandlungen erforderlich. Einzelne Kinder benötigen zusätzliche Unterstützung, um Dinge zu lernen, die andere Kinder leicht lernen.

Viele Patientinnen mit tuberöser Sklerose benötigen Antiepileptika, um Anfällen vorzubeugen. Das Medikament Everolimus (EVE), kann bei therapieresistenten Epilepsien zu Erfolgen führen, wirkt aber immunsuppressiv und kann Nebenwirkungen haben. Eine fettreiche Ernährung, eine sog. ketogene Diät, kann sich bei Patientinnen mit häufigen epileptischen Anfällen positiv auswirken. Zudem können andere Medikamente erforderlich sein, z. B. Herzmedikamente. Darüber hinaus können die Tumore gelegentlich so groß werden, dass sie einen operativen Eingriff erfordern. Regelmäßige zahnmedizinische Untersuchungen sind wichtig.

Eine wichtige Therapie bei TSC besteht aus einer medikamentösen Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (Everolimus oder Sirolimus). Bei Ausfall des TSC1/TSC2-Komplexes kann die aktivierte mTOR-Signaltransduktion auch durch Medikamente gehemmt werden. In einer Studie wurden Patienten über 18 Jahre mit TSC-Augenbeteiligung, bei denen Everolimus zur Behandlung von Nierentumoren seit mind. 6 Monaten eingeleitet wurde, über 2 Jahre beobachtet, um zu untersuchen, ob es am Auge ebenfalls zu einer Veränderung des Befundes kommt.

Bedeutung regelmäßiger Kontrollen

Die Ausprägung der Symptome und Einschränkungen kann sehr unterschiedlich sein. Patientinnen mit Epilepsie, die vor dem 12. Lebensmonat auftritt, haben eine schlechtere Prognose hinsichtlich ihrer Beschwerden. Eine gute Anfallskontrolle scheint sich positiv auf geistige Entwicklungsprozesse auszuwirken. Der Umfang der Behandlung hängt teilweise vom Ausmaß der Erkrankung und den betroffenen Organsystem ab. Im Allgemeinen sollten sich Patientinnen mindestens zu jährlichen Routinekontrollen bei Hausärztinnen und anderen Spezialistinnen (wie Neurolog*innen) vorstellen. Regelmäßige augenärztliche Untersuchungen sind ebenfalls unerlässlich, um Veränderungen der Augenbeteiligung frühzeitig zu erkennen und zu behandeln.

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